Nature子刊：浙江大学许大千团队发现嘌呤代谢酶ADSL促进自噬和肝癌发生发展的新机制

摘要：细胞自噬是真核细胞利用溶酶体清除折叠错误、变性、受损或衰老的蛋白质及细胞器的分解代谢过程。在受到低氧、饥饿等应激刺激时，细胞通过自噬来维持内环境的稳定以及基因组的完整。

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

细胞自噬是真核细胞利用溶酶体清除折叠错误、变性、受损或衰老的蛋白质及细胞器的分解代谢过程。在受到低氧、饥饿等应激刺激时，细胞通过自噬来维持内环境的稳定以及基因组的完整。

近年来的研究发现，代谢物α-KG的结构类似物，例如琥珀酸（succinate）、富马酸（fumarate）、2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HG），可以竞争性抑制 α-KG 依赖的双脱氧酶家族的酶活性，进而改变 DNA 及组蛋白的甲基化水平，通过调节促癌信号通路、氧化应激、免疫代谢等方式影响肿瘤的发生发展。然而，代谢物是否可以直接调控肿瘤细胞的自噬起始仍有待探究。

2025 年 1 月 29 日，浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第一医院许大千研究员团队在Nature Chemical Biology期刊发表了题为：ADSL promotes autophagy and liver tumor growth through fumarate-mediated Beclin1 dimethylation 的研究论文。

该研究揭示了嘌呤代谢酶 ADSL 能够通过其代谢产物富马酸诱导 Beclin1 的甲基化，进而促进细胞自噬起始与肝癌发生发展。

腺苷酸琥珀酸裂解酶（adenylosuccinate lyase，ADSL）是催化嘌呤核苷酸从头合成的关键代谢酶，参与嘌呤核苷酸合成的两个非连续步骤：

1）由琥珀酰氨基咪唑甲酰胺核苷（SACIAR）生成 AICAR 的反应；

2）由腺苷酸琥珀酸生成腺苷酸单磷酸（AMP）的反应。

ADSL 催化的上述两个酶促反应都同时伴随代谢产物富马酸的生成。许大千团队发现，在脂质缺乏的肿瘤微环境条件下，PERK 可以磷酸化肝细胞癌（HCC）中高表达的嘌呤核苷酸合成关键酶 ADSL 并诱导其与自噬起始复合体中的核心蛋白 Beclin1 相互作用。与 Beclin1 结合的 ADSL 所催化产生的代谢产物富马酸可以特异性地抑制该互作复合物中赖氨酸去甲基化酶 KDM8 的活性，通过增加 Beclin1 的甲基化水平来抑制其与 BCL2 的结合，进而促进肿瘤细胞的自噬起始及其在脂质缺失条件下的存活，特异性抑制 PERK-ADSL-Beclin1 信号轴的多肽可以显著抑制肝癌细胞的自噬和肿瘤发生。