摘要：转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）是一种进行性，且常具有致命性的疾病，其病理机制为转甲状腺素（TTR）蛋白的错误折叠以及在心肌组织中形成的淀粉样纤维沉积。该病可引起心脏结构与功能的持续恶化，表现为心功能障碍、生活质量的显著下降以及症状性心力衰竭，
转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）是一种进行性，且常具有致命性的疾病，其病理机制为转甲状腺素（TTR）蛋白的错误折叠以及在心肌组织中形成的淀粉样纤维沉积。该病可引起心脏结构与功能的持续恶化，表现为心功能障碍、生活质量的显著下降以及症状性心力衰竭，最终导致患者死亡。Nexiguran ziclumeran（Nex-z）是一种创新的体内CRISPR-Cas9基因编辑疗法，其作用机制是特异性地靶向肝脏中的TTR基因，并通过精确编辑该基因，从源头上减少TTR蛋白的合成，从而降低淀粉样物质在心脏及其他器官的沉积。近期，《新英格兰医学杂志》（NEJM）公布了一项具有里程碑意义的临床研究，该研究采用Nex-z治疗ATTR-CM，并展示了CRISPR-Cas9基因编辑技术在治疗ATTR-CM方面的重大进展。医脉通特此进行摘译，以供临床医师参考。
研究方法
研究分为两个部分，第一部分为剂量递增研究，纳入9名患者接受0.7mg/kg剂量的Nex-z，3名患者接受1mg/kg剂量的Nex-z。第二部分为扩展研究，纳入24名患者接受固定剂量55mg(相当于0.7mg/kg)的Nex-z。所有患者均接受单次静脉输注治疗，并进行至少12个月的随访。主要终点为评估Nex-z对血清TTR水平的影响及安全性分析。次要终点为治疗后患者N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平、高灵敏度心脏肌钙蛋白T水平、6分钟步行距离和纽约心脏病学会（NYHA）分级的变化。
研究结果
▍患者基线资料
截至2024年8月21日，本研究共纳入36例患者，中位随访期为18个月（12-27个月）。约31%的患者被诊断为变异型ATTR-CM，携带五种已知致病性TTR突变之一，其中7名患者（19%）携带p.Val142Ile突变（2例为纯合子）。在研究基线时，中位NT-proBNP水平为2052 ng/L（851-19,624），且有50%的患者NYHA分级为Ⅲ级。
▍TTR水平变化
在研究纳入的所有患者中，TTR水平自基线起迅速下降。至第28天，平均血清TTR水平为18.9μg/mL（95%CI，15.4~22.5），至第12个月时，该水平进一步降至16.5μg/mL（95%CI，13.4~19.7）。第28天时，TTR水平的平均百分比变化为-89%（95%CI，-92~-87），第12个月时为-90%（95%CI，-93~-87）（见图1）。无论患者基线TTR水平、接受的Nex-z剂量或基因型如何，所有患者均表现出血清TTR水平的显著且持续下降，每位患者的血清TTR水平在28天内均稳定降至50μg/mL以下。在这些患者中，有78%的TTR水平低于25μg/mL。在已完成2年随访的11名患者中，观察到血清TTR水平降低的效果在24个月内持续（见图1）。
图1 患者血清TTR水平变化
▍次要研究终点
在研究的第12个月，NT-proBNP的几何平均变化因子为1.02（95%CI，0.88~1.17），高灵敏度心脏肌钙蛋白T为0.95（95%CI，0.89~1.01）。从基线至第12个月，患者6分钟步行测试的中位数变化量为5米（四分位数间距，-33~49）。整体KCCQ评分的中位数变化为8分（四分位数间距，-0.5~15），且有61%的患者评分至少增加了5分。（图2）
图2 从基线到随访12个月，次要终点指标的变化
▍安全性分析
36名患者中有34名报告了不良事件，其中5名患者出现暂时性输注相关反应，2名患者出现暂时性肝酶升高，14名患者报告了严重不良事件，大多与ATTR-CM疾病本身相关。
小结
与现行需终身维持治疗ATTR-CM的策略不同，Nex-z仅需一次给药即可实现长期疗效，血清TTR水平显著降低（达90%）验证了该治疗策略的有效性。尽管治疗过程中出现若干不良反应，但大多数为暂时性，并与疾病本身相关联。治疗效果可维持超过12个月，这对于慢性进展性疾病的治疗具有显著意义。
虽然当前研究尚处于Ⅰ期临床试验阶段，样本量较小（仅36名患者），且随访时间尚需延长以确保长期疗效的稳定性。但作为CRISPR基因编辑技术首次应用于心脏疾病治疗，其展现出的疗效与安全性数据令人振奋。
目前，该研究团队正持续监测患者的长期预后，并预计未来可能需要开展更大规模的临床试验以进一步确认该治疗方案的有效性与安全性。该研究为ATTR-CM患者提供了新的治疗前景，并为基因编辑技术在心血管疾病治疗领域的应用开拓了新的研究方向。
参考文献：
[1] Fontana M, et al. CRISPR-Cas9 Gene Editing with Nexiguran Ziclumeran for ATTR Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2024 Nov 16.
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来源：医脉通心内频道