Nature Genetics丨APOBEC3突变导致乳腺癌治疗耐药性

摘要：目前，内分泌疗法和靶向疗法均广泛用于治疗乳腺癌；然而，肿瘤进化和促进药物耐药性的获得性基因改变限制了它们对长期疾病控制的潜力。在雌激素受体（ ER ）阳性癌症中，随着肿瘤对抗雌激素疗法产生耐药性，几种基因的改变很常见，包括 ER （ ESR 1 ）、

撰文丨菠萝西瓜

目前，内分泌疗法和靶向疗法均广泛用于治疗乳腺癌；然而，肿瘤进化和促进药物耐药性的获得性基因改变限制了它们对长期疾病控制的潜力。在雌激素受体（ ER ）阳性癌症中，随着肿瘤对抗雌激素疗法产生耐药性，几种基因的改变很常见，包括 ER （ ESR 1 ）、神经纤维蛋白（ NF 1 ）和 v-erb-b2 禽红细胞白血病病毒致癌基因同源物 2 （ ERBB2 或 HER2 ）。在对靶向疗法产生耐药性后也会发生此类基因改变，包括细胞周期依赖性激酶 4/6 抑制剂（ CDK4/6i ）、人表皮生长因子受体 2 （ HER 2 ）抑制剂和磷酸肌醇 3- 激酶（ PI 3 K ）抑制剂。尽管已经开发出第二代抑制剂，如选择性内质网降解剂（ SERD ），但这些异质性和获得性基因改变的广泛流行仍然难以克服，这凸显了了解基因组不稳定性和肿瘤进化的潜在过程的必要性。

对癌症基因组的详细分析已经鉴定出可以促进肿瘤进化并可能预测治疗策略的突变特征。在乳腺癌中，与 APOBEC3 酶（ COSMIC SBS2 和 SBS13 ）活性相关的单碱基替换（ SBS ）特征很普遍，表明它们与潜在的基因组不稳定性相关。 APOBEC3 蛋白是胞苷脱氨酶，通过限制病毒复制和抑制逆转录转座在先天免疫中发挥作用。尽管 APOBEC3 酶作为抵御病毒感染的保护因素，但它们的活性与乳腺肿瘤发生和治疗耐药性有关。先前的研究已将特定 APOBEC3 酶的高表达水平与 ER 阳性肿瘤的较差结果和他莫昔芬耐药性联系起来。此外，与原发性乳腺癌相比， APOBEC3 突变特征在转移性乳腺癌（ MBC ）中富集， APOBEC3 诱变被认为有助于内分泌治疗（ ET ）期间的克隆进化。这些研究揭示了 APOBEC3 诱变与肿瘤进展的潜在关联，并提出了这些过程可能正在进行并导致耐药性的可能性。

近日，来自美国 Memorial Sloan Kettering Cancer Center 的 Sarat Chandarlapaty 教授和 Antonio Marra 教授联合在 Nature Genetics 杂志上发表文章 APOBEC3 mutagenesis drives therapy resistance in breast cancer 。本项研究表明，由 APOBEC3A （ A3A ）和 APOBEC3B （ A 3 B ）驱动的 APOBEC3 诱变促进乳腺癌进化而不依赖于治疗暴露，通过诱导特征性耐药相关基因的 APOBEC3 类改变导致对多种药物的耐药性。结果强调 APOBEC3 诱变是不同耐药轨迹的生物标志物，提出了针对这些可进化癌症的替代方法。

为了描述对治疗敏感和对治疗有抵抗力的乳腺癌的突变情况，研究团队利用了一个包括 5,000 多例病例的队列，这些病例之前已通过纪念斯隆凯特琳癌症中心可操作癌症靶点整合突变分析（ MSK-IMPACT ）检测进行了肿瘤 - 正常配对测序。排除测序估计的肿瘤纯度较低的样本后，对来自 3,117 名患者的 3,880 个高质量样本进行了分析。该队列包含大量经过基因组分析的乳腺癌，并附有详细的临床注释，包括治疗和随访信息，代表了该疾病的临床多样性。随后，研究团队利用单个多变量分析（ S ingle M ultivariate A nalysis ， SigMA ）工具来去卷积突变特征并评估它们对临床特征和结果的贡献。结果表明，与载脂蛋白 B mRNA 编辑酶催化多肽样 3 （ APOBEC3 ）相关的突变特征在治疗后激素受体阳性的乳腺癌中普遍存在且富集，这与之前的 WGS 和 WES 研究结果一致。进一步发现，这些特征与激素受体阳性转移性乳腺癌患者接受抗雌激素联合 CDK4/6 抑制剂治疗后的无进展生存期缩短相关。乳腺癌模型和配对的原发 - 转移性样本的全基因组测序表明，活性 APOBEC3 诱变通过 RB1 缺失等特征性变异促进了治疗耐药性。而治疗前样本中 APOBEC3 活性的证据说明了其在乳腺癌演化中的普遍作用。上述这些研究表明， APOBEC3 诱变是乳腺癌治疗耐药性的常见介质，并强调了其作为生物标志物和克服耐药性的靶点的潜力。

由此，本研究表明，治疗难治性、预后不良的乳腺癌以广泛存在的 APOBEC3 突变为标志。在患者样本和实验室模型中，APOBEC3酶A3A和A3B通过诱导耐药相关基因中APOBEC3相关的改变，驱动肿瘤演化和治疗耐药性。尽管APOBEC3活性会促进介导耐药性的新的亚克隆改变，但在治疗前样本中仍可检测到APOBEC3活性的证据，这表明APOBEC3特征可作为潜在的生物标志物，并揭示出针对这些高危癌症的替代治疗方案。

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