《自然》：孕期缺铁，或致雄变“雌”！科学家发现，缺乏亚铁离子会干扰性别决定基因激活，或致XY胚胎无法正常发育雄性特征丨科学大发现

摘要：有一定生物学知识的读者立刻就能回答，是XY染色体，更专业的朋友们还能具体到Y染色体上的一个性别决定基因，Sry。

*仅供医学专业人士阅读参考

性别由什么决定？

有一定生物学知识的读者立刻就能回答，是XY染色体，更专业的朋友们还能具体到Y染色体上的一个性别决定基因，Sry。

Sry基因在胚胎发育的短暂窗口期被激活，促使无性的胚胎发育出睾丸等雄性生殖器，由此决定性别。

但这条精密的生物程序也会被简单的外部因素干扰，对象还是我们非常熟悉的一种微量营养元素，铁。

近期，《自然》杂志发表了一篇来自大阪大学的论文[1]，研究者们发现，亚铁离子（Fe2+）是Sry基因激活相关酶的关键辅因子，缺乏Fe2+会导致Sry表达不足，或致XY胚胎无法正常发育出雄性生殖器。

实验中，破坏孕期小鼠的Fe2+摄取，39个XY后代中有7个出现了雌性特征。

这是首次有研究将金属元素的可用性与哺乳动物发育联系起来。不知道人类中是否存在这样的问题，可惜研究者们并没有做孕期缺铁与新生儿性别发育缺陷相关性的分析。

先来聊聊Sry基因吧。这个基因于1991年首次被发现，它编码的蛋白叫做性别决定区域Y蛋白（SRY），也叫睾丸决定因子（TDF）。SRY会通过调控下游Sox9启动雄性发育，决定雄性生殖器的出现。如果这一过程不发生，那么胚胎就会“默认”发育成雌性。

Sry基因影响如此之大，可想而知它在机体的漫长生命中，绝大部分时间是不工作的。平时，Sry基因都受表观遗传调控保持沉默状态，只有在胚胎发育的短暂窗口期，才被特定酶去甲基化，激活“上工”。

在小鼠中，这一激活只发生在胚胎发育的第10.5天至12.5天（E10.5-E12.5）。

2013年，大阪大学团队在《科学》杂志发文[2]，他们找到了参与Sry基因去甲基化的关键酶，隶属于JmjC家族的H3K9去甲基化酶KDMA3（Jmjd1a）。JmjC家族是典型的需要Fe2+作为辅因子保持酶促活性的酶家族，也正是因为如此，研究者开始怀疑Fe2+的不足会影响KDMA3介导的小鼠雄性性别决定。研究者首先对处于性别决定期E11.5的小鼠胚胎进行了铁代谢相关基因分析，包括铁摄取、Fe2+生成和铁排出三大类。

分析结果显示，胚胎的性腺细胞表现出与其他细胞不同的铁代谢特征，铁摄取和Fe2+生成基因表达显著丰富，而铁排出基因表达更少。同时，性腺细胞中Fe2+水平也显著更高，总铁含量达到其他非性腺细胞的1.8倍。

研究者对比了人类性腺细胞发育期的scRNA测序数据，同样发现铁摄取基因、Fe2+生成基因以及KDM3A表达的上升，可见性腺发育时期对Fe2+的确有额外的需求。

研究者尝试用基因方法测试缺Fe2+给胚胎发育带来的影响。他们在E8.5定向敲除了小鼠胚胎性腺细胞中的Tfrc基因。Tfrc编码转铁蛋白受体1，介导细胞铁摄取。在E11.5时检查，敲除了Tfrc的性腺细胞中总铁水平下降至了对照细胞的约一半，Sry基因表达水平也同样砍半了。甲基化测序结果显示，敲除Tfrc后，Sry的去甲基化水平显著不足。

等到这些胚胎发育至成年，研究者检查了小鼠的内外生殖器，发现在39只XY小鼠中，有6只出现了雄性到雌性的完全性逆转，发育出了2个卵巢；还有1只小鼠部分出现了雌性特征，具有1个卵巢1个睾丸。

体外实验中，研究者们发现，性腺细胞中的Fe2+水平下降至正常的40%就基本不足以激活Sry基因了。

胚胎的营养物质主要来自母体，那么母体缺铁是否会影响到胎儿性别发育呢？

研究者给正常怀孕母鼠在E6.5-E10.5喂食铁螯合剂去铁酮（DFX），在E11.5检查胚胎可见典型贫血，其性腺细胞中铁蛋白水平显著降低，XY胚胎中Sry表达仅有对照组的60%。

在出生的72只XY小鼠中，有4只小鼠拥有2个卵巢，1只小鼠拥有1个卵巢1个睾丸。

研究者还尝试减少了母鼠的膳食铁摄入。从孕前4周开始，研究者给母鼠喂食了6周缺铁饮食（IDD），在E11.5检查胚胎观察到典型贫血，性腺细胞中细胞铁水平约为对照组的60%。

在Kdm3a杂合子缺陷、对缺铁更为敏感的小鼠中，出生的43只XY小鼠，有2只出现了性别逆转。但在野生型小鼠中，饮食缺铁没有影响子代小鼠的表型。

以上数据已经足以表明，母体饮食缺铁足以诱导某些遗传背景的哺乳动物胚胎性别逆转。

既往研究认为，子宫内环境相对稳定，可以保护发育免遭环境因素影响。但本研究结果显示，在胚胎发育过程中，环境变化需要更多关注。

参考资料：

[1]Okashita, N., Maeda, R., Kuroki, S. et al. Maternal iron deficiency causes male-to-female sex reversal in mouse embryos. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09063-2

[2]Kuroki S, Matoba S, Akiyoshi M, Matsumura Y, Miyachi H, Mise N, Abe K, Ogura A, Wilhelm D, Koopman P, Nozaki M, Kanai Y, Shinkai Y, Tachibana M. Epigenetic regulation of mouse sex determination by the histone demethylase Jmjd1a. Science. 2013 Sep 6;341(6150):1106-9. doi: 10.1126/science.1239864. PMID: 24009392.