再取进展！浙江大学研究团队：肝癌联合免疫治疗新见解

摘要：1月24日，浙江大学医学院附属第一医院郑树森院士研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Galectin-1-Induced Tumor Associated Macrophages Repress Antitumor Imm

【导读】肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通常被认为是肿瘤发生和肿瘤发展的帮凶。然而，肿瘤细胞促使 TAMs 协助逃避免疫监视的确切机制仍有待进一步研究。

1月24日，浙江大学医学院附属第一医院郑树森院士研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Galectin-1-Induced Tumor Associated Macrophages Repress Antitumor Immunity in Hepatocellular Carcinoma Through Recruitment of Tregs”，本研究阐明了肿瘤分泌的半乳糖凝集素-1（Gal1）赋予肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）免疫抑制特性。首先，利用患者样本和公共数据库分析了 Gal1 在肝细胞癌（HCC）中的临床相关性。然后，证明了 TAMs 在 Gal1 诱导的 HCC 进展和免疫抑制肿瘤微环境的建立中起关键介导作用。此外，通过 RNA 测序确定，Gal1 通过激活 PI3K/AKT/NF-κB 通路促进 TAMs 中趋化因子CCL20的上调。使用抗 CCL20 中和抗体和 Foxp3DTR 小鼠，证明了由 Gal1 诱导的 TAMs 招募的 CCR6+Foxp3+调节性 T 细胞（Tregs）导致 CD8+T 细胞浸润减少和功能障碍状态，从而促进肿瘤进展。靶向 Gal1 减弱了 CCL20 的分泌并抑制 Tregs 的招募，从而激活抗肿瘤免疫并改善抗 PD-1耐药。总之，这些发现揭示了 Gal1 诱导的 TAMs 通过 CCL20-CCR6 轴招募 Tregs。抑制半乳糖凝集素 1（Gal1）可提高抗 PD1 疗法的效果，为肝细胞癌（HCC）的联合免疫治疗提供了重要的新见解。

肝细胞癌（HCC）是全球最常见的癌症之一，也是癌症致死的第三大原因。靶向共抑制分子的免疫检查点抑制剂（ICIs）是首批被证实对肝细胞癌有效的免疫治疗药物。然而，作为 ICIs 的核心药物，PD-1 抑制剂纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在肝细胞癌中的客观缓解率仅为 15% - 20%。大量研究表明，抑制性肿瘤微环境（TME）是免疫检查点抑制剂疗效不佳的关键因素。作为肿瘤微环境中浸润最多的免疫细胞，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是一个异质性和可塑性很强的群体，能够调节肿瘤的发生、发展和转移，已被证实是优化免疫治疗效果的可靠靶点。从机制上讲，肿瘤相关巨噬细胞促进新生血管生成和癌细胞进入血液循环。此外，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）还表达细胞表面受体，并分泌一系列趋化因子、细胞因子和酶，这些物质直接或间接通过诱导或招募调节性 T 细胞（Tregs）来抑制肿瘤浸润淋巴细胞的效应功能。值得注意的是，肿瘤细胞反过来又通过一系列机制招募新的单核细胞，并促进巨噬细胞向促肿瘤表型转化，从而使 TAMs 随着肿瘤进展而演变。因此，深入剖析肿瘤细胞与 TAMs 之间的相互作用，将有助于我们更好地理解免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的演变，并发现合适的治疗靶点。

巨噬细胞在 Gal1 诱导的肿瘤进展中发挥关键作用

为评估半乳糖凝集素 1（Gal1）与肝细胞癌（HCC）进展之间的潜在关联，研究人员对HCC 患者数据进行了生物信息学分析。结果表明，HCC 中 Gal1 的表达水平高于相邻组织。此外，HCC 中 Gal1 的高表达水平预示着不良预后。为进一步证实这些发现，研究人员对来自浙江大学医学院附属第一医院的 62 例 HCC 肿瘤组织和 38 例相邻非癌性肝组织进行了免疫组织化学（IHC）分析。结果进一步证实了肿瘤组织中 Gal1 的高表达，以及 Gal1 高表达的 HCC 患者处于高分期且预后不良。在此之后，研究人员构建了稳定的 Gal1 敲低 hepa1-6 细胞系，并通过注射 Gal1 敲低（shGal1）或对照（shNC）hepa1-6 细胞建立了肝原位 HCC 小鼠模型。研究人员发现，Gal1 敲低显著阻碍了肿瘤生长，并延长了荷瘤小鼠的生存时间。为了评估 Gal1 敲低对细胞系的影响，研究人员使用 CCK8 检测法评估细胞增殖情况，发现 shGal1 和 shNC 之间没有显著差异。因此，研究人员推测 Gal1 的促肿瘤作用可能是通过其对免疫系统的影响来介导的。为了探究 TAMs 在 Gal1 介导的 HCC 进展中的影响，研究人员使用氯膦酸盐脂质体来耗竭巨噬细胞。研究人员发现，肝脏中巨噬细胞的缺失减弱了 Gal1 敲低的肿瘤抑制作用，这表明 TAMs 介导了 Gal1 对 HCC 的促肿瘤作用。

巨噬细胞在 Gal1 诱导的肿瘤进展中发挥着关键作用

阻断 Gal1 可逆转肝细胞癌对 PD1 抑制剂的耐药性

大量研究表明，肿瘤微环境（TME）中的调节性 T 细胞（Tregs）可通过直接或间接机制抑制 CD8+ T 细胞的功能，最终导致抗 PD-1 疗法失效。此外，本研究结果表明，Gal1 诱导的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）能够吸引大量 Tregs 进入 TME。另外，研究人员应用 TIDE 算法预测了不同 Gal1 表达水平的肝细胞癌（HCC）患者对免疫检查点阻断（ICB）治疗的潜在响应。结果表明，Gal1 表达水平低的患者可能对抗 PD-1 疗法有更良好的响应。鉴于肝癌患者中 Gal1 表达升高的普遍性，研究人员推测靶向 Gal1 可能会提高抗 PD-1 疗法在 HCC 治疗中的疗效。为了验证假设，研究人员建立了原位 HCC 小鼠模型，并用 Gal1 抑制剂 OTX008、抗 PD-1 单克隆抗体或两者联合进行治疗。与对照组相比，抗 PD-1 疗法效果不佳，而 Gal1 阻断则显示出更优的疗效。尤其是，抗 PD-1 单克隆抗体与半乳糖凝集素 1（Gal1）抑制剂的联合使用显著抑制了肿瘤生长，并显著提高了小鼠的存活率。此外，流式细胞术分析表明，联合治疗有效地抑制了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌 CCL20，从而减少了 CCR6+调节性 T 细胞（Tregs）的募集以及肿瘤微环境（TME）中 Tregs 的比例。同时，研究人员观察到 CD8+ T 细胞的浸润增加，并且其细胞毒性能力也有所增强。因此，阻断肿瘤细胞与 TAMs 之间的 Gal1 介导的相互作用进一步提高了抗 PD-1 治疗的效果，Gal1 成为肝细胞癌（HCC）患者联合治疗的一个有吸引力的新靶点。

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