摘要：尽管免疫疗法已经改变了肿瘤的治疗策略并取得了巨大成功，但微卫星稳定（MSS）和RAS突变mCRC患者，尤其是伴有肝转移的患者，对免疫治疗的反应率较低。前期，信迪利单抗联合贝伐珠单抗和CapeOX（BBCAPX方案）已在上述不可切除的mCRC患者中显示了其疗效和
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2025年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）于1月23日在旧金山召开，会议旨在为世界肿瘤学者传递国际消化肿瘤领域的最新研究进展。
结直肠癌肝转移（CRLM）一直是转移性结直肠癌（mCRC）的治疗难点和重点。本次大会，浙江大学医学院附属第二医院的袁瑛教授团队带来了BBCAPX II期研究最新生存结果亚组分析数据[1]。研究背景
尽管免疫疗法已经改变了肿瘤的治疗策略并取得了巨大成功，但微卫星稳定（MSS）和RAS突变mCRC患者，尤其是伴有肝转移的患者，对免疫治疗的反应率较低。前期，信迪利单抗联合贝伐珠单抗和CapeOX（BBCAPX方案）已在上述不可切除的mCRC患者中显示了其疗效和安全性。此次ASCO GI报告了这项单臂、开放标签、II期试验的最新的亚组分析生存结果。研究方法
研究纳入经多学科团队讨论的不可切除性、组织学证实为转移性结直肠腺癌患者，RAS基因突变且为MSS状态。所有患者均接受信迪利单抗联合贝伐珠单抗、奥沙利铂和卡培他滨治疗，每21天为一个周期。研究分析了客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），并基于转移部位进行了亚组分析。研究结果
从2021年4月到2021年12月，研究共招募入组25例患者。ORR为84%，DCR为100%。6例（24%）患者（包括5例肝单器官转移患者）意外转化，接受了手术治疗，达到无疾病状态。
在数据截止日（2024年9月13日），数据显示肝脏单器官转移患者预后更佳。肝脏单器官转移患者的中位PFS为25.3个月（95% CI，4.8-NA），其他转移患者的中位PFS为11.5个月（95% CI，4.83-24.3）。肝脏单器官转移患者的中位OS未达到，其他转移患者的中位OS为35.5个月（95% CI，9.36-NA）。
全分析集（FAS）中，患者24个月的OS率为72%（95% CI，56.4-91.9），中位OS未达到；在符合方案集（PPS）中，患者的中位OS为35.5个月（95% CI，11.4-NA）。详细生存更新数据见表1。
表1 BBCAPX II期研究PFS和OS更新结果
研究结论
本研究为RAS突变MSS型不可切除的mCRC患者，尤其合并肝脏单器官转移的患者提供了一种极具潜力的免疫联合方案。此外，研究者正在开展一项III期、随机、开放标签、多中心临床试验（NCT05171660），以进一步分析该方案的治疗效果、安全性和预后生物标志物。专家简介
- 袁瑛教授 -
浙大二院肿瘤内科主任，教授，主任医师，博士生导师
教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任
《实用肿瘤杂志》常务副主编兼编辑部主任
第一届中国肿瘤青年科学家奖
第三届国之名医·优秀风范奖
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会 副主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会 常委
中国抗癌协会大肠癌专业委员会 常委、遗传学组组长
中国临床肿瘤协会（CSCO） 常务理事
CSCO结直肠癌专家委员会 副主任委员
CSCO胃癌专家委员会 常委
中国医师协会结直肠肿瘤遗传专委会 主任委员
浙江省免疫学会 常务理事
浙江省医学会肿瘤分会 候任主任委员
浙江省医学会精准医学分会 副主任委员
浙江省抗癌协会家族遗传肿瘤专业委员会 主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会 副主任委员
- 朱柠博士 -
浙江大学肿瘤学博士，浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科医师
主持国家自然科学基金青年项目，参与多项国家自然科学基金面上项目、浙江省重点研发计划等以第一作者或共同作者在eClinicalMedicine、Cancer Letters、Signal transduction and targeted therapy、Gut microbes、中华肿瘤、中华胃肠外科等杂志发表文章20余篇，多次获ASCO、KSMO、JSCO会议口头汇报或壁报展示获得中华胃肠外科杂志2022年度优秀原创论文奖、浙大二院2023年度健康影响力奖（8w+）、浙大二院2024年度青年科研先锋奖、2024中国整合肿瘤学大会青年优秀论文二等奖专家点评
结直肠癌（CRC）是我国肿瘤发病率第二、死亡率第四的重大疾病，严重威胁人民生命健康[2]。当前免疫检查点抑制剂是恶性肿瘤治疗领域最具前景的发展方向，已应用于多种恶性肿瘤的治疗，而在mCRC患者中，免疫检查点抑制剂单药治疗在占大部分（约95%）的MSS型的mCRC中基本无效，只有小部分具有微卫星高度不稳定（MSI-H）型的mCRC（约5%）显示出较好的反应。肝脏是CRC转移的主要靶器官，也是造成mCRC患者死亡的主要原因[3]。超过一半的CRC患者最终会发生肝转移，20%-25%的患者在初诊时即合并有肝转移。研究显示，接受手术切除治疗的CRLM患者5年生存率远远高于接受姑息化疗的患者（48.6% vs 2.2%）[4]。而80%-90%的CRLM患者为肝转移灶不可切除或初始不可切除，其中仅10%-30%患者可以通过转化治疗后实现转移灶可切除达到无疾病证据（NED）状态，大部分患者需进行姑息治疗，5年生存率低于20%[5]。因此，CRLM一直是mCRC的治疗难点和重点。近年国内外开展了多项针对MSS型mCRC患者的免疫检查点抑制剂联合治疗临床试验并取得了令人鼓舞的疗效结果[6-8]。其中，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物和化疗的组合疗效尤为显著，是当前最具潜力的用于MSS型mCRC患者的治疗策略。我们团队开展的信迪利单抗联合贝伐珠单抗加CapeOx作为一线联合治疗方案，在经MDT评估的MSS/RAS突变的不可切除的mCRC中表现出相当高的客观缓解率、疾病控制率和可控的安全性。在最新的生存数据亚组分析结果中，我们发现肝脏单器官转移患者预后更佳。肝脏单器官转移患者的中位PFS为25.3个月（95% CI，4.8-NA），其他转移患者的中位PFS为11.5个月（95% CI，4.83-24.3）。肝脏单器官转移患者的中位OS尚未达到，其他转移患者的中位OS为35.5个月（95% CI，9.36-NA）。
既往研究多认为患有CRLM的个体更有可能表现出抑制性的免疫微环境，mCRC合并肝脏转移可能对免疫检查点抑制剂治疗有抵抗，例如在纳武利尤单抗联合瑞戈非尼治疗mCRC的单臂II期研究中，无肝转移患者的总缓解率为22%，而有肝转移患者的总缓解率为0%[9]。在我们的研究中，肝脏单器官转移患者预后更佳，出现免疫反应差异的原因可能是MSS/RAS突变的mCRC患者在接受信迪利单抗联合贝伐珠单抗加CapeOx方案治疗后转变为“免疫热”亚型，同时相较于同时合并多个脏器转移的广泛转移患者具有较强的免疫逃逸而产生免疫耐药，肝脏单器官转移患者的免疫抑制微环境仍可被免疫联合治疗所逆转。然而，BBCAPX方案在CRLM中的作用及其基本机制仍需要进一步探讨。
总之，信迪利单抗联合贝伐珠单抗和CapeOx（BBCAPX方案）作为一线联合治疗方案对MSS/RAS突变的不可切除的mCRC是一种有前途的联合治疗策略，有望给患者提供更多临床获益。而对比既往PD-1抑制剂单药或联合瑞戈非尼在MSS型CRLM中的疗效，信迪利单抗联合贝伐珠单抗和CapeOX（BBCAPX方案）治疗或许是肝脏单器官转移的RAS突变MSS型mCRC患者可选的新方案，值得更多临床数据予以验证。
参考文献：
[1] Yuan Ying, et al. Patients with liver single organ metastases presented better prognosis: updated survival results of BBCAPX-II. 2025 ASCO GI Abstract 157.
[2] Bingfeng Han R Z, Hongmei Zeng, Shaoming Wang, Kexin Sun, Ru Chen, Li Li, Wenqiang Wei, Jie He. Cancer incidence and mortality in China, 2022. Journal of the National Cancer Center, 2024(2024).
[3] Reboux N, Jooste V, Goungounga J, Robaszkiewicz M, Nousbaum J B, Bouvier A M. Incidence and Survival in Synchronous and Metachronous Liver Metastases From Colorectal Cancer. JAMA Netw Open, 2022, 5(10): e2236666.
[4] Engstrand J, Nilsson H, Stromberg C, Jonas E, Freedman J. Colorectal cancer liver metastases - a population-based study on incidence, management and survival. BMC Cancer, 2018, 18(1): 78.
[5] Al Bandar M H, Kim N K. Current status and future perspectives on treatment of liver metastasis in colorectal cancer (Review). Oncol Rep, 2017, 37(5): 2553-2564.
[6] Fang X, Zhu N, Zhong C, Wang L, Li J, Weng S, Hu H, Dong C, Li D, Song Y, Xu D, Wang J, Sun L, Wang J, Wang Z, Cao H, Liao X, Yu N, Xiao Q, Mi M, Zhang S, Ding K, Yuan Y. Sintilimab plus bevacizumab, oxaliplatin and capecitabine as first-line therapy in RAS-mutant, microsatellite stable, unresectable metastatic colorectal cancer: an open-label, single-arm, phase II trial. EClinicalMedicine, 2023, 62: 102123.
[7] Thibaudin M, Fumet J D, Chibaudel B, Bennouna J, Borg C, Martin-Babau J, Cohen R, Fonck M, Taieb J, Limagne E, Blanc J, Ballot E, Hampe L, Bon M, Daumoine S, Peroz M, Mananet H, Derangere V, Boidot R, Michaud H A, Laheurte C, Adotevi O, Bertaut A, Truntzer C, Ghiringhelli F. First-line durvalumab and tremelimumab with chemotherapy in RAS-mutated metastatic colorectal cancer: a phase 1b/2 trial. Nat Med, 2023, 29(8): 2087-2098.
[8] Damato A, Iachetta F, Antonuzzo L, Nasti G, Bergamo F, Bordonaro R, Maiello E, Zaniboni A, Tonini G, Romagnani A, Berselli A, Normanno N, Pinto C. Phase II study on first-line treatment of NIVolumab in combination with folfoxiri/bevacizumab in patients with Advanced COloRectal cancer RAS or BRAF mutated - NIVACOR trial (GOIRC-03-2018). BMC Cancer, 2020, 20(1): 822.
[9] Fakih M, Raghav K P S, Chang D Z, Larson T, Cohn A L, Huyck T K, Cosgrove D, Fiorillo J A, Tam R, D'adamo D, Sharma N, Brennan B J, Wang Y A, Coppieters S, Zebger-Gong H, Weispfenning A, Seidel H, Ploeger B A, Mueller U, Oliveira C S V, Paulson A S. Regorafenib plus nivolumab in patients with mismatch repair-proficient/microsatellite stable metastatic colorectal cancer: a single-arm, open-label, multicentre phase 2 study. EClinicalMedicine, 2023, 58: 101917.
撰写：袁瑛教授团队
排版：Aurora
执行：Squid
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来源：医脉通肿瘤科