摘要：在乳腺癌和卵巢癌中，携带BRCA1/2基因突变的患者，其预后与因其他原因引起癌症的患者相当。然而，在前列腺癌中，携带这些基因突变的患者被认为在癌症进展和治疗后仍然面临较差的预后。一项发表于《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research）的研

前言：

在乳腺癌和卵巢癌中，携带BRCA1/2基因突变的患者，其预后与因其他原因引起癌症的患者相当。然而，在前列腺癌中，携带这些基因突变的患者被认为在癌症进展和治疗后仍然面临较差的预后。一项发表于《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research）的研究旨在量化BRCA1/2基因突变对前列腺癌诊断后预后的影响。

研究背景：

胚系突变在DNA修复基因中，尤其是在同源重组修复基因如BRCA2中的致病突变，已被确认为多种癌症（包括前列腺癌）侵袭的危险因素。然而，DNA修复基因胚系突变在前列腺癌的发展、诊断和治疗后的疾病状态中对预后的具体影响仍未明确。大多数研究表明，携带致病性或可能致病性BRCA2突变的患者预后较差。然而，在相同疾病状态下，携带者与非携带者之间的预后差异尚未通过纵向随访数据得以充分比较。本研究旨在量化携带和不携带致病性DNA修复基因突变的前列腺癌患者在癌症诊断和预后方面的差异程度。

研究方法：

本研究的目标人群来自两项前瞻性队列研究，即健康专业人员随访研究（HPFS）和医生健康研究（PHS），共纳入73,600名患者。入选患者需满足以下条件：确诊为前列腺癌（1982-2014年）、已捐献血样、确诊时无转移（cN0/Nx或pN0/Nx，M0/Mx），且至少具备一项高危特征：Gleason评分≥4+3，临床或前列腺切除术分期≥T3，或前列腺特异性抗原（PSA）≥20 ng/mL。所有队列中的血液样本均进行了26个DNA修复基因的种系DNA测序。对患有高风险局部前列腺癌的患者进行了随访，以评估无转移生存期（无转移生存期定义为无转移或死于任何原因）。对于有转移灶的患者，研究旨在分析转移性去势敏感前列腺癌（mCSPC）或转移性去势耐药前列腺癌（mCRPC）的总生存期。

研究结果：

在3,525名确诊时未转移的前列腺癌患者中，2,594 名患者在纳入研究时患有高风险局部前列腺癌，429名患者患有mCSPC，502名患者患有mCRPC（表1）。

在纳入研究的高危局部前列腺癌患者中，29%接受了原发性放疗，60%接受了前列腺切除术。总体而言，10.3%（95% CI：9.3，11.3）的非转移性前列腺癌患者在诊断时携带所分析的26个DNA修复基因中的至少一种突变（见表2）。与临床队列（3.6%，95% CI：2.9，4.4）相比，基于人群的HPFS/PHS队列中的BRCA2突变发生率较低（0.8%，95% CI：0.4，1.4）。CHEK2突变（总体发生率为2.0%，95% CI：1.6，2.5）和错配修复基因突变（总体发生率为1.1%，95% CI：0.8，1.5）位居其后。

在对2594名高风险局部前列腺癌患者进行的32年（中位数15年）无转移生存期随访中，共记录了1232例转移/死亡事件。与非DNA修复突变携带者相比，BRCA2突变携带者在任何队列中的无转移生存率均未显著降低（见表3）。在控制队列和从诊断到纳入时间的分析中，危险比（HR）为1.01（95% CI：0.69，1.46）。同样，CHEK2、ATM、错配修复基因或其他17个DNA修复基因的突变组合的无转移生存率也未显著降低。特别是在对最初被诊断为非转移性前列腺癌的429名mCSPC患者进行的20年随访（中位数5年）中，记录了160例死亡。BRCA2突变携带者（HR：0.46，95% CI：0.14，1.45）以及携带其他DNA修复基因突变的患者的数据，与总生存率显著下降的预期不符。

然而，在对868名诊断时患有新发转移性前列腺癌的患者进行的9年随访（中位数4年）中，共记录了374例死亡。在这一人群中，BRCA2突变与较差的总生存率相关（HR：1.59，95% CI：1.01，2.51）（见表4）。在随访过程中，具有BRCA2突变的患者接受PARP抑制剂（31%）或铂类化疗（5%）的比例高于没有DNA修复突变的患者（PARP抑制剂：4%，铂类：7%）。在未接受PARP抑制剂治疗的患者中，BRCA2突变患者的预后与没有DNA修复突变的患者相当（HR：0.62，95% CI：0.33，1.16）。

研究结论：

在对非转移性疾病进行初步治疗后，已经患有高风险局部或转移性前列腺癌的患者中，BRCA2突变并不是主要的不良预后因素。这些结果填补了DNA修复基因突变对前列腺癌诊断风险影响的证据空白，并为前列腺癌的预防和早期检测提供了进一步的指导。

该项研究的意义：

多种DNA损伤修复基因中的胚系突变，尤其是BRCA2基因，显著增加了发展为侵袭性前列腺癌的风险。另一个关键问题是，这些突变如何影响前列腺癌患者的预后。在乳腺癌和卵巢癌中，携带BRCA1/2胚系突变的患者，其预后并不比因其他原因患癌的患者差，甚至可能更好。然而，在前列腺癌中，携带这些突变的患者通常被认为，在癌症发展并接受治疗后，这些胚系突变仍然是强烈的不良预后因素。本研究表明，在前列腺癌中，当比较所有已经确诊为侵袭性前列腺癌、接受过治疗并处于相似疾病进程阶段的患者时，BRCA2胚系突变对预后的影响不再显著。

参考文献：Stopsack KH, Vijai J, Conry M, et al. Germline DNA Damage Repair Variants and Prognosis of Patients with High-Risk or Metastatic Prostate Cancer. Clin Cancer Res. 2025;31(1):122-129. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-2483

文稿：郭涵昫

编辑：徐秋凡

审核：杨 斌

来源：医脉通泌尿外科