摘要：患者为41岁女性，因出现尿色深、巩膜黄染、乏力、气短，随后出现急性右上腹疼痛伴背部放射于外院就诊。既往有胃食管反流病、肥胖、注意力缺陷多动障碍、焦虑和抑郁病史；否认过量饮酒。
病例资料
患者为41岁女性，因出现尿色深、巩膜黄染、乏力、气短，随后出现急性右上腹疼痛伴背部放射于外院就诊。既往有胃食管反流病、肥胖、注意力缺陷多动障碍、焦虑和抑郁病史；否认过量饮酒。
体格检查：上腹部及右上腹压痛，无腹膜刺激征。轻度黄疸，皮肤无皮疹，有光敏性发作史。
初步实验室检查显示轻度白细胞减少、正细胞性贫血，肝酶升高且胆红素显著升高。患者的用药方案包括右苯丙胺/安非他明、奥美拉唑、唑吡坦和司美格鲁肽。就诊前7周开始服用仅含孕激素的口服避孕药（OCP），在外院就诊时停用。腹部超声、磁共振成像（MRI）和磁共振胰胆管造影（MRCP）结果正常，病毒性肝炎和自身免疫标志物检测结果为阴性。血清铜蓝蛋白水平正常。
但患者肝功能持续恶化，尤其是胆红素升高。在我院就诊时，AST为364 U/L，ALT为393 U/L，ALP为155 U/L，总胆红素为9.2 mg/dl，直接胆红素为6.9 mg/dl。肝活检显示存在进展期纤维化（图1A）和严重胆汁淤积（图1B）。
图1 组织学显示纤维化和胆汁淤积的证据
诊断思考
肝活检显示进展期纤维化。三色染色证实桥接纤维化（图1A）和局灶性结节形成，为3-4期。图1显示明显胆汁淤积引起的肝细胞羽毛状变性/胆汁淤积。胆汁颜色从寻常浅绿色（图1B绿圈）到不寻常的深棕色（图1B红圈）不等。肝活检显示门脉区轻微慢性炎症。局灶性胆管损伤表现为细胞核大小不等和轻度核排列紊乱，但胆管未丢失，存在胆管增生。小叶炎症不明显，未见肝细胞坏死。轻度大泡性脂肪变性（5~10%）。铜染色阳性。铁染色阴性。过碘酸希夫-淀粉酶（PAS-D）显示门静脉周围肝细胞胞浆内无嗜酸性小球。
图2 组织学显示红细胞生成性原卟啉病的证据
对病因的初步临床考虑可能为：慢性炎症性胆道疾病，如原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）与感染。而MRI胆管造影完全正常，将小胆管型PSC纳入潜在鉴别诊断，但组织学分析表明PBC或小导管PSC可能性不大。因为进展期纤维化和明显的胆汁淤积是PBC或PSC的晚期表现并且通常伴胆管减少，但本例的胆管保留（图1B）。CK7免疫组化染色进一步证实胆管未丢失（图2A，红色箭头）；由于严重的胆汁淤积，还可见胆管反应（图2A，绿色箭头）和活化的中间型肝细胞（图2A，蓝色箭头）。而感染性病因经过广泛的感染性检查排除。
药物性肝损伤是急性胆汁淤积的鉴别诊断之一。详细询问用药史可知患者近期用药变化是就诊前7周开始使用仅含孕激素的OCP，但于外院收治后立即停药。研究显示，孕激素可能导致肝细胞损伤，通常为自限性。患者的肝损伤模式主要是胆汁淤积，肝功能在最后一次给药后数周继续恶化，因此药物性肝损伤可能性不大。
进一步考虑是否存在肝损伤的潜在遗传病因，光敏反应和皮疹的其他临床病史对考虑可能的卟啉病至关重要。仔细肝活检不仅显示胆汁的异常深棕色，还显示深棕色色素在肝细胞、胆小管、库普弗细胞和门静脉巨噬细胞中的广泛分布（图1B）。偏振光下观察到大量橙-红色的马耳他十字状双折射结晶色素沉积（图2B），符合红细胞生成性原卟啉病（erythropoietic protoporphyria,EPP）的特征。后续检查发现红细胞中原卟啉显著升高（5,279 μg/dl），分子检测显示存在病理性亚铁螯合酶（FECH）基因突变，进一步确认组织学诊断。
病例讨论
卟啉病是因血红素生物合成途径中的酶活性缺乏，引起卟啉或其前体浓度异常升高，并在组织中蓄积，造成细胞损伤而引起的一类代谢性疾病。EPP的发生是血红素合成中FECH基因突变所致，是一种常染色体显性遗传性疾病。国外报告的流行率在（5～15）/100万，而卟啉病患者并发肝胆系统受累的发生率不到5%。本例为罕见的以肝病为主要表现的EPP。当FECH活性降低，原卟啉Ⅸ不能经其转化，从而在肝脏、皮肤、红细胞和其他组织中积累。当蓄积于肝脏时，可阻碍胆汁排泄，引起胆汁淤积、微胆栓、胆结石的形成；另外，原卟啉诱发氧化应激反应使肝细胞肿胀变性，继而进展为肝硬化等终末期肝病。
原卟啉是一种光敏性物质，吸收光能后呈一种激活状态，产生大量氧自由基，通过蛋白、脂质、DNA过氧化作用导致组织损伤。EPP临床表现主要为急性非起泡性皮肤光敏反应，肝功能损伤以及神经内脏功能障碍。EPP根据临床表现尤其存在皮肤光敏反应及胆汁淤积，结合家族史、实验室检查、血液/尿液/粪便中的卟啉物质增加和基因分析结果，可明确诊断。肝活检可确诊原卟啉性肝病，其典型病理特征是原卟啉沉积于肝细胞及库普弗细胞内，呈特征性棕褐色色素沉积，偏光镜下可见特征性橙-红色双折射“马耳他十字”。
EPP的管理主要包括：基础防治、急性发作及肝病的防治。基础防治包括防晒避光，避免可能诱发或加重病情的因素，如烟草、酒精、铁剂、雌激素等。发生光毒性时可采用激素或抗组胺药控制肿胀，用非甾体类抗炎药或阿片类药物镇痛，采用β-胡萝卜素、阿法诺肽、羟氯喹等药物治疗，还可输注氯高铁血红素以及补充葡萄糖以抑制氨基乙酰丙酸合成酶，缓解急性发作。合并肝功能损伤者应进行对症治疗，严重者可行人工肝或肝移植。造血干细胞移植是唯一可治愈EPP并预防肝病复发的手段。
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来源：医脉通风湿汇一点号
