摘要：蝉鸣半夏之际，2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于5月30日至6月3日在芝加哥盛大召开。作为全球肿瘤学领域的顶级盛会，ASCO年会汇聚了世界各地的肿瘤学专家、医生和研究人员，共同探讨肿瘤治疗领域的最前沿进展。在乳腺癌领域，备受关注的DESTINY-Br
蝉鸣半夏之际，2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于5月30日至6月3日在芝加哥盛大召开。作为全球肿瘤学领域的顶级盛会，ASCO年会汇聚了世界各地的肿瘤学专家、医生和研究人员，共同探讨肿瘤治疗领域的最前沿进展。在乳腺癌领域，备受关注的DESTINY-Breast06（DB-06）研究发表了基于基线基因组状态的探索性循环肿瘤DNA（ctDNA）分析数据（摘要号1013）。这项针对HER2低表达和HER2超低表达且激素受体阳性（HR+）转移性乳腺癌的Ⅲ期临床研究，通过生物标志物分析进一步揭示了T-DXd（德曲妥珠单抗）在不同基因状态患者中的一致获益。值此之际，医脉通特别邀请来自山东省肿瘤医院的李慧慧教授，对DB-06研究的基因组生物标志物分析成果进行解读，剖析T-DXd在HER2低表达和超低表达乳腺癌治疗中的核心价值及其对未来精准医疗策略的影响。
DB-04研究首次聚焦HER2低表达
重塑晚期乳腺癌治疗新格局
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，HER2靶点及抗HER2靶向治疗的出现，改变了HER2+乳腺癌的治疗格局。然而，既往抗HER2治疗仅对HER2+（HER2 IHC 3+或IHC 2+/ISH+）患者有效，此部分患者仅占所有乳腺癌的15%~20%1，临床上仍有45%~55%2乳腺癌患者表达为HER2低表达。在HER2低表达分型未被提出时，这类患者通常被归类为HR+/HER2-或三阴性乳腺癌，治疗策略局限于CDK4/6i联合内分泌治疗或化疗。然而对于CDK4/6i和内分泌治疗失败的患者，缺乏针对性抗HER2治疗手段。
DESTINY-Breast 04（DB-04）研究是首个在HER2低表达人群中，验证抗HER2抗体偶联药物（ADC）T-DXd疗效的Ⅲ期临床试验，开创了HER2低表达乳腺癌患者接受抗HER2靶向治疗的先河。研究纳入的患者均为既往接受过1~2线晚期化疗的HR+或HR-、HER2低表达晚期乳腺癌患者3。结果显示，在HR+患者中，T-DXd的无进展生存期（PFS）为10.1个月，较常规化疗的5.4个月显著延长（HR=0.51，P＜0.001）3。在HR-患者中，T-DXd的中位PFS达到8.5个月，而化疗组仅为2.9个月（HR=0.46），其获益与HR+队列一致3。DB-04研究不仅重塑了乳腺癌抗HER2治疗格局、扩大了获益人群，更为HER2低表达乳腺癌患者提供了新的治疗选择与希望。
随着DB-04研究数据的公布，T-DXd获批成为全球首个用于HER2低表达的治疗药物4，HER2低表达乳腺癌也从“HER2阴性”中独立分类。2024版中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌指南中，首次新增了HER2低表达晚期乳腺癌的章节5，2025版指南中，也进一步对HER2低表达晚期乳腺癌中T-DXd的推荐意见进行了更新，对于HR+/HER2低表达乳腺癌中，针对CDK4/6i抑制剂经治患者，T-DXd由原本的Ⅱ级推荐调整为Ⅰ级（1A类证据）6，进一步强化了其在该患者群体中的核心推荐。与此同时，2025年国家医保目录动态调整中，T-DXd成功纳入报销范畴，适应证覆盖HER2阳性及HER2低表达适应症，极大提升了药物可及性，未来能够惠及更多患者。
DB-06研究扩大获益人群
夯实前线治疗循证根基
继DB-04研究率先破局HER2低表达晚期乳腺癌，并改变国内外临床实践后，针对临床中HR+晚期乳腺癌患者在CDK4/6i联合内分泌治疗进展后选择有限且疗效欠佳的困境，DB-06研究顺势而上，将治疗线数前移，纳入内分泌治疗失败但未接受过化疗的患者7，为更早使用T-DXd提供了循证医学证据。与此同时，DB-06研究将入组人群扩大至HER2超低表达（IHC 0存在细胞膜染色）的HR+晚期乳腺癌患者，进一步拓宽了获益人群。
2024年ASCO会议上，DB-06研究首次公布的详细数据显示，无论是HER2低表达，还是HER2超低表达，T-DXd均可为患者带来PFS的改善。在HER2低表达人群中，与标准治疗（TPC）组相比，T-DXd组显著改善了患者的PFS（13.2个月 vs 8.1个月，P＜0.0001）（图1）；在HER2超低表达人群中，T-DXd组患者的PFS为13.2个月，优于TPC组的8.3个月7。安全性方面，T-DXd在DB-06研究中的具体安全性特征与既往研究一致，未发现新的安全性信号。
图1 DB06研究HER2低表达人群PFS分析
随后的2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，进一步揭示了DB-06研究第二次无进展生存期（PFS2）和亚组分析结果。数据显示，在总人群中，T-DXd相较于化疗显著改善了患者mPFS2（20.3个月 vs 14.7个月，p＜0.0001）（图2）8，且验证了无论一线CDK4/6i治疗后进展快慢、原发/继发内分泌耐药以及肿瘤负荷大小，T-DXd较化疗均能带来更好获益8，进一步验证了T-DXd作为前线治疗的优势，为临床个体化治疗方案的选择提供了更为坚实的依据。
图2 DB06研究不同TTP亚组的PFS2
总体而言，结合DB-06研究以往公布的数据来看，T-DXd在多种临床特征患者中均展现了卓越疗效与良好的安全性特征。基于T-DXd在DB-06研究中的表现，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准其用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过一种或以上内分泌治疗后进展的，经FDA批准的检测方法确定为HR+、HER2低表达和HER2超低表达的不可切除或转移性成人乳腺癌患者。
DB-06研究关键基因亚组分析
强化前线广泛人群应用证据
在今年的ASCO年会上，T-DXd携DB-06研究的ctDNA分析数据再次重磅亮相。该研究采用Guardant OMNI 500 基因液体活检技术，对血液样本中的ctDNA谱特征进行检测分析。625例患者的ctDNA样本及推测肿瘤含量，可构成生物标志物可评估人群。研究对关键基因组亚组（PI3K/AKT通路改变、ESR1突变、BRCA1/2突变），系统评估了基线特征与疗效结局，包括通过盲态独立中心（BICR）确定的确认客观缓解率（cORR）和PFS9。
结果显示，患者中基因组改变的发生率分别为：PI3K/AKT通路改变45.0%（n=281）、ESR1突变51.5%（n=322）、BRCA1/2 突变7.7%（n=48）9。基于BICR评估，各突变亚组的PFS如下：PI3K/AKT通路改变亚组中，T-DXd组为13.2个月，TPC组为7.1个月（图3）；ESR1突变亚组中，T-DXd组为11.3个月，TPC组为7.0个月（图4）；BRCA1/2 突变亚组中，T-DXd组为21.4个月，TPC组为5.6个月（图5）9。
图3 PFS（基于BICR评估）：按基线时Pl3K/AKT通路改变状态分层
图4 PFS（基于BICR评估）：按基线时ESR1突变状态分层
图5 PFS（基于BICR评估）：按基线时BRCA1/2 突变状态分层
另外，结果显示，在不同基因突变亚组中，T-DXd相较于TPC均能提高入组患者的cORR并延长mPFS2（图6-7）9，进一步支持T-DXd前线治疗的获益。
图6 根据基线生物标志物状态确认的cORR（基于BICR评估）
图7 根据基线生物标志物状态确认的PFS2（各亚组研究者评估）
综上，这项探索性的ctDNA分析显示，与TPC组相比，T-DXd在PI3K/AKT通路、ESR1或BRCA1/2基因存在或不存在突变的患者中，均展现出更显著的临床获益。
总结
在乳腺癌治疗领域，DB-04和DB-06研究具有里程碑意义。DB-04研究首次聚焦HER2低表达晚期乳腺癌，使得HER2低表达这一分子分型受到了广泛关注，改善了患者的生存预后，为临床医生提供了有力的治疗武器。DB-06研究则在DB-04的基础上乘势而上，进一步扩大了获益人群，将治疗时机前移至内分泌治疗失败但未接受过化疗的患者群体。
更为重要的是，本次ASCO大会上发布的DB-06研究最新数据，通过ctDNA分析等前沿技术，对PI3K/AKT 通路改变、ESR1突变、BRCA1/2突变等关键基因组亚组深入探索，而既往这些基因突变常提示对传统内分泌治疗耐药或难治、需依赖基因检测结果选择相应靶向药物。然而，本次DB-06的ctDNA分析显示，无论患者是否携带这些关键基因突变，T-DXd均能显著延长PFS，其疗效不受基因突变状态影响，可让患者无需等待基因检测结果即可获得快速高效的肿瘤缓解和长期生存获益，该研究不仅夯实了 T-DXd 在前线治疗中的循证基础，为未来乳腺癌个体化治疗策略提供了更全面深入的科学依据，也进一步提示T-DXd可突破传统内分泌耐药通路机制，为接受过≥1线内分泌治疗的基因组异质性人群提供有效的治疗选择。
未来，随着对乳腺癌生物学特征认识的不断深入以及临床研究的持续推进，以T-DXd为代表的创新药物将在拓展获益人群方面释放更大潜力。值得期待的是，DB-15研究正致力于探索抗HER2靶向治疗的适用边界，通过对更广泛人群（不可切除或转移性HER2低表达或HER2 IHC 0乳腺癌患者）的疗效评估，进一步拓展抗HER2治疗的格局。与此同时，DB-08研究则聚焦于HER2低表达患者中的联合策略增效探索，通过与其他药物的联合应用，有望构建更精准的协同治疗方案。这些探索将共同推动乳腺癌治疗迈向精准化、个体化的新时代，为更多乳腺癌患者带来新的希望。
专家简介
李慧慧 教授
山东省肿瘤医院乳腺内科主任，内科学教研室副主任
主任医师，博士生导师，博士后导师，临床教授
美国MD安德森癌症中心访问学者（国家公派）
北京协和医学院博士，博士后，齐鲁卫生与健康杰出青年人才
主持国自然面上及青年、中国博士后基金、省重点研发等课题10多项
承担国际国内多中心临床研究50多项
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会转化医学专家委员会常务委员
山东抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗分会主任委员
中国医药教育协会肿瘤临床科研创新发展专委会常务委员
中华医学会肿瘤学分会第十二届委员会乳腺肿瘤学组委员
山东抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
山东省老年医学学会乳腺综合治疗专委会副主任委员
山东生物医学工程学会乳腺病精准诊疗专委会副主任委员
山东省临床肿瘤学会乳腺专家委员会青委副主任委员
山东免疫学会肿瘤分子标志物与靶向治疗专业委员会（青年）副主任委员
JCO中文版乳腺肿瘤专刊、Cancer Innovation、中华肿瘤防治杂志等青年编委，多个国际杂志审稿人
参考文献：
1.Goutsouliak K, Veeraraghavan J, Sethunath V, et al. Towards personalized treatment for early stage HER2-positive breast cancer. Nature reviews. Clinical oncology, 2020, 17(4): 233-250.
2.Tarantino P, et al. ESMO expert consensus statements (ECS) on the definition, diagnosis, and management of HER2-low breast cancer. Annals of Oncology: Official Journal of the European Society for Medical Oncology, 2023, 34(8): 645-659.
3.Modi S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20.
4.注射用德曲妥珠单抗说明书. 修订时期2025年1月1日
5.中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024[M].北京人民卫生出版社,2024.
6.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025[M].北京人民卫生出版社,2025
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9.Rebecca Dent , et al. Exploratory biomarker analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in HER2-low/ultralow, hormone receptor–positive (HR+) metastatic breast cancer (mBC) in DESTINY-Breast06 (DB-06). 2025 ASCO. Abstract 1013
ASCO大会
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来源：小晟论科学