Cell丨DNA病毒通过“双保险”机制平衡感染与免疫逃逸

摘要：在生物体的免疫防御系统中， DNA 病毒（如疱疹病毒）的入侵一直是一个巨大的挑战。这些病毒不仅能够逃避细胞质的免疫监视，还能进入细胞核，利用宿主的机制进行复制。然而，细胞如何检测到这些 “ 潜伏 ” 在核内的病毒呢？近年来，科学家发现了一种名为 cGAS （

撰文| Qi

在生物体的免疫防御系统中， DNA 病毒（如疱疹病毒）的入侵一直是一个巨大的挑战。这些病毒不仅能够逃避细胞质的免疫监视，还能进入细胞核，利用宿主的机制进行复制。然而，细胞如何检测到这些 “ 潜伏 ” 在核内的病毒呢？近年来，科学家发现了一种名为 cGAS （ cyclic GMP-AMP synthase ）的蛋白质，它能够识别病毒 DNA 并激活免疫反应。但问题是 cGAS 如何在细胞核内区分病毒 DNA 和宿主自身的 DNA ？

cGAS 最初被发现是细胞质中的 DNA 传感器，能够识别病毒或细菌释放的游离 DNA ，并通过 STING 信号通路触发干扰素（ IFN ）的产生，激活抗病毒免疫反应。然而， cGAS 同样存在于细胞核内，而核内充满了宿主的 DNA 。为了避免误伤自身，细胞进化出多种机制抑制核内 cGAS 的活性，例如 BAF 蛋白竞争性结合 DNA ，阻止 cGAS 激活，或组蛋白将 cGAS “束缚”在染色质上，限制其活性【1-3】。然而，当病毒进入细胞核，它们就会破坏染色质结构，甚至劫持宿主的 DNA 复制机制。那么 cGAS 是否能够通过某种方式感知这些异常变化，从而触发免疫警报呢？

2025 年 6 月 2 日，来自巴黎文理研究大学的Nicolas Mane团队在Cell杂志上发表了一篇题为Centromeric DNA amplification triggered by viral proteins activates nuclear cGAS的文章，他们发现疱疹病毒的ICP0蛋白能够通过破坏着丝粒结构，触发着丝粒DNA的异常扩增，进而激活核内cGAS。这一过程依赖于跨损伤 DNA 合成（ translesion DNA synthesis, TLS ）途径，而病毒则通过 UL36USP 蛋白抑制 TLS ，逃避免疫检测。总之，这项研究不仅揭示了核内cGAS的激活机制，还为抗病毒治疗提供了新的靶点。

疱疹病毒（如 HSV-1 ）是一类典型的 DNA 病毒，它们编码多种蛋白质来干扰宿主细胞的正常功能。例如 ICP0 蛋白，一种泛素连接酶，能够降解宿主细胞的着丝粒蛋白（如 CENP-A 和 CENP-B ），破坏染色体的稳定性，以及 UL36USP 蛋白，一种去泛素化酶，能够抑制宿主的 DNA 损伤修复机制【4-6】。该团队通过在树突状细胞（ MDDCs ）中表达 HSV-1 的 ICP0 蛋白，发现着丝粒蛋白 CENP-B 的降解，且细胞表现出免疫激活标志物（ CD86 、 SIGLEC1 ）的上调，并产生 cGAMP （ cGAS 的产物），若敲除 cGAS 则 ICP0 诱导的免疫反应显著减弱，提示 ICP0 能触发 cGAS 依赖的免疫激活。

为了探究 ICP0 如何激活 cGAS ，他们进行了染色质可及性和拷贝数分析，结果显示 ICP0 表达后，着丝粒 DNA 的可及性显著增加，定量 PCR 和 FISH 实验证实 ICP0 诱导 α- 卫星 DNA （着丝粒的主要成分）的扩增，全基因组测序（ WGS ）进一步发现扩增的 DNA 主要集中在着丝粒区域。因此， ICP0 通过破坏着丝粒结构，导致局部 DNA 复制异常，形成 cGAS 可识别的 “ 危险信号 ” 。由于着丝粒 DNA 的扩增需要 DNA 聚合酶的参与，他们测试了 DNA 合成抑制剂阿非迪霉素（ APH ）和羟基脲（ HU ）的作用，两者能完全阻断 ICP0 诱导的 cGAMP 产生。就机制而言， ICP0 通过跨损伤合成（ TLS ）途径驱动着丝粒 DNA 扩增。

既然 ICP0 会触发 cGAS 激活， HSV-1 如何避免被免疫系统清除？他们发现 HSV-1 的 UL36USP 蛋白能够抑制 TLS ，从而阻断着丝粒 DNA 扩增，如果引入 C65A 突变使 UL36USP 失活，病毒就无法抑制 cGAS 激活，从而导致更强的免疫反应。也就是说病毒通过 “ 双保险 ” 机制： ICP0 破坏着丝粒， UL36USP 抑制修复，来平衡感染与免疫逃逸。

综上，这项研究揭示了核内cGAS激活的全新机制，靶向TLS或USP7可能成为抗疱疹病毒的新策略。

制版人：十一

参考文献

1. de Oliveira Mann, C.C., and Hopfner, K.-P. (2021). Nuclear cGAS: guard or prisoner?EMBO J. 40, e108293. https://doi.org/10.15252/embj. 2021108293.

2. Zierhut , C., Yamaguchi, N., Paredes, M., Luo, J.D., Carroll, T., and Funabiki , H. (2019). The Cytoplasmic DNA Sensor cGAS Promotes Mitotic Cell Death.Cell178, 302 – 315.e23. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.05.035.

3. Volkman , H.E., Cambier, S., Gray, E.E., and Stetson, D.B. (2019). Tight nuclear tethering of cGAS is essential for preventing autoreactivity.eLife8, e47491. https://doi.org/10.7554/eLife.47491.

4. Lomonte , P., Sullivan, K.F., and Everett, R.D. (2001). Degradation of nucleosome-associated centromeric histone H3-like protein CENP-A induced by herpes simplex virus type 1 protein ICP0.J. Biol. Chem.276, 5829 – 5835. https://doi.org/10.1074/jbc.M008547200.

5. Everett, R.D., Earnshaw, W.C., Findlay, J., and Lomonte , P. (1999). Specific destruction of kinetochore protein CENP-C and disruption of cell division by herpes simplex virus immediate-early protein Vmw110.EMBO J.18, 1526 – 1538. https://doi.org/10.1093/emboj/18.6.1526.

6. Lomonte , P., and Morency , E. (2007). Centromeric protein CENP-B proteasomal degradation induced by the viral protein ICP0.FEBS Lett.581, 658 – 662. https://doi.org/10.1016/j.febslet.2007.01.027.

学术合作组织