Science | 你为什么总是吃不饱？张召团队揭示大脑纤毛的关键机制

摘要：2025 年 6 月 5 日，德克萨斯大学西南医学中心张召团队在 Science 杂志发表研究，发现一种名为GPR45的G蛋白偶联受体，在调控进食行为中发挥关键作用。研究显示， GPR45 并不直接传递信号，而是负责把一个关键的信号分子 “ 送 ” 到正

在节食与意志力之间苦苦挣扎的人们，或许并未意识到，控制食欲的关键，可能藏在大脑神经元上的一根细小纤毛里。

2025 年 6 月 5 日，德克萨斯大学西南医学中心张召团队在 Science 杂志发表研究，发现一种名为GPR45的G蛋白偶联受体，在调控进食行为中发挥关键作用。研究显示， GPR45 并不直接传递信号，而是负责把一个关键的信号分子 “ 送 ” 到正确的位置 —— 大脑神经元的初级纤毛（ primary cilia ）。这个定位过程一旦失效，饱腹信号链条随之中断，大脑便误以为身体仍处于饥饿状态，从而触发持续进食，最终导致肥胖。该论文题为：

GPR45 modulates Gαsat primary cilia of the paraventricular hypothalamus to control food intake，由寻禹与蒋怡翱为共同第一作者。

研究起始于一项基于随机诱变的大规模小鼠正向遗传学筛选。在两个独立的突变谱系中，研究人员观察到极端的肥胖表型。通过自动化连锁分析（ automatic meiotic mapping ），两个致病点突变均被定位至 Gpr45 基因。 Gpr45 基因敲除小鼠重现了同样的肥胖表型，然而， GPR45 缺失并未显著改变小鼠的能量消耗或活动水平，但进食量明显增加。配对喂养（ pair-feeding ）实验显示，通过控制食物摄入量，这些突变小鼠的体重可以恢复正常，表明食欲失调是导致肥胖的直接原因。

进一步研究发现， GPR45 蛋白在下丘脑室旁核（ PVH ）中高度表达。该区域是调控摄食的关键神经中枢，富含 MC4R 等经典信号通路的核心因子。值得注意的是， GPR45 并不均匀分布在神经元表面，而是精准定位于初级纤毛之上。初级纤毛被认为是神经元的信号接收平台，多个调控摄食的关键通路（如 MC4R-ADCY3 ）都在这里定位，但调控其功能的分子机制并不清楚。

机制层面显示，GPR45并不直接激活任何下游信号分子，而是作为转运因子，将Gαs蛋白引导进入纤毛。 Gα s 是一个重要的信号传递分子，位于 MC4R 的下游，能够激活腺苷酸环化酶 ADCY3 ，产生 cAMP 并抑制进食。 GPR45 缺失后， Gα s 无法进入纤毛， ADCY3 不能被激活，饱腹信号链路中断，导致大脑 “ 误判 ” 身体处于饥饿状态，进而驱动持续进食。而之前发现的两个 GPR45 点突变（ S214P 和 Y287C ），虽然并未影响蛋白本身的表达，但均破坏了其进入纤毛和转运 Gα s 的能力。这类突变也同样无法恢复小鼠的正常摄食行为，进一步证明 GPR45 的 “ 定位功能 ” 而非信号转导本身，是其调控食欲的关键。

尽管本研究尚未直接检测GPR45在人类组织中的表达或功能，但从序列高度保守性和下丘脑区域的功能对比推测，这一机制在人类中可能同样存在。考虑到 GPCR 是当前药物开发中最成熟的靶点家族，而最近广受关注的 GLP-1 类减肥药也属于该类受体， GPR45 作为一种以 “ 空间定位 ” 而非激活信号为核心功能的受体，为开发新型抗肥胖疗法提供了新思路。

这项工作带来的启发不仅仅是一条新的信号通路，更是一种理解中枢调控的方式转变。大脑对能量状态的判断，依赖一整套复杂而精密的分子组织系统，而这些系统的正常运作，或许只需要某一个分子 “ 准确地出现在它该在的位置上 ” 。而当这种 “ 空间错位 ” 发生，即便通路本身并未被破坏，也足以引发系统性失调。也因此，这根被长期忽视的纤毛，开始在代谢研究中扮演越来越核心的角色。它既是神经元的信息中转站，也可能是饥饿与饱腹、节制与冲动之间的关键转折点。未来针对中枢性肥胖的治疗，也许不只是刺激或阻断某一通路，而是重新建立那些在微观尺度上 “ 错位 ” 的连接。

从神经元的纤毛出发，这项研究连接了分子定位、信号传导与行为调控三大层次，为理解肥胖的中枢机制打开了一条新的通道。在科学探索 “ 吃不饱 ” 的问题背后，我们看到的其实是大脑内部一次精准而脆弱的信息传递，而一根纤毛，或许正是这套系统能否正常运行的关键。