摘要：2025年6月4日-7日，一年一度的欧洲肾脏协会年会（ERA）在奥地利维也纳盛大召开。本届ERA聚焦学科前沿，呈现诸多突破性研究成果。会议期间，CONFIDENCE研究主要结果首次重磅公布
这一重磅研究将为2型糖尿病（T2DM）合并慢性肾脏病（CKD）患者心肾风险管理带来哪些全新的信息？本文特邀南京鼓楼医院朱大龙教授对此项研究结果进行深入解读，以期为优化临床实践提供新思路。
研究覆盖人群广泛，体现T2DM合并CKD患者疾病特征
CONFIDENCE研究是一项随机对照、双盲双模拟、国际多中心、三臂平行组研究，纳入估算肾小球滤过率（eGFR）为30~90 mL/min/1.73m²、UACR为100~5000 mg/g的T2DM合并CKD患者。按1:1:1随机接受每日一次非奈利酮联合安慰剂（非奈利酮组）、恩格列净联合安慰剂（恩格列净组），或非奈利酮联合恩格列净（联合治疗组）治疗，为期180天（图1），停止治疗后继续随访30天。
图1. CONFIDENCE研究设计
研究共纳入全球14个国家/地区的800例患者，其中亚洲人群占46%。受试者伴有较高的并发症负担，高血压占88%，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）占28%；平均eGFR为54.2 mL/min/1.73m²，并伴中度到重度升高的白蛋白尿，中位UACR为579 mg/g；98%受试者在筛选时已接受血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）治疗，23%已接受胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）治疗。三组患者的基线特征相似（表1）。
表1.三组患者基线特征情况
研究主要目的是验证同时启用非奈利酮和恩格列净联合治疗降低UACR的疗效是否优于非奈利酮单药或恩格列净单药治疗。主要终点为治疗第180天时UACR较基线的相对变化。共计87%随机患者完成了研究治疗期。
非奈利酮与SGLT-2i起始联合，协同增效，1+1>2
CONFIDENCE研究结果达到了主要研究终点，即非奈利酮与恩格列净同步起始联合治疗较恩格列净单药组或非奈利酮单药组显著更优。具体而言，第180天时，非奈利酮与恩格列净同步起始联合治疗患者的UACR较基线显著降低了52%；同步起始联合治疗降低UACR疗效优于单药治疗：与非奈利酮组和恩格列净组相比，联合治疗组UACR分别显著降低了29%、32%（图2）。且早在治疗第2周，联合治疗组UACR即可达到30%的降幅，充分体现联合起始治疗方案“快速起效、联合增效”的特点。
图2. 研究期间，三组患者UACR变化情况
白蛋白尿既是CKD进展的重要风险因素，也是CKD重要的治疗目标。众所周知，UACR是T2DM合并CKD患者筛查、诊断及分期的重要指标，其升高与肾损伤及心血管事件风险增加密切相关8,9。早期积极干预蛋白尿可显著改善患者的临床结局10,11。一项纳入41项研究（n=29,979）荟萃分析结果显示，治疗对白蛋白尿的影响与治疗对临床终点的影响显著相关。在基线UACR≥30 mg/g的患者中，UACR下降30%，肾脏复合结局风险降低27%12。在T2DM、高血压、CKD及心衰患者中，白蛋白尿亦与心血管死亡相关13。另外一项随访8年的观察性研究结果表明，尿白蛋白排泄率（UAER）下降50%，T2DM患者心肾事件风险下降59%10。因此，CONFIDENCE研究有力支持非奈利酮与恩格列净同步起始联合增效，可实现UACR快速且具有临床意义的下降，进而降低心肾疾病进展风险。在安全性方面，联合治疗组总体不良事件（AE）特征与单药治疗组相似，因AE和严重不良事件（SAE）导致停药的比例较低（。eGFR变化情况符合预期，在治疗早期三个治疗组均出现不同程度的eGFR下降，联合治疗组下降更明显；随着治疗进程推进，eGFR水平均逐渐稳定，停药后均回到接近基线水平，提示eGFR变化具有血流动力学特征，与严重急性肾损伤事件无关（图3）。联合治疗组高钾血症发生率较非奈利酮单药治疗低，无相关严重不良事件。研究还观察到联合治疗收缩压下降较单药治疗明显，效果具有叠加作用，症状性低血压发生率低。另外，联合治疗未明显增加生殖器真菌感染、尿路感染和肾盂肾炎事件的发生风险（表2）。
表2. 治疗期间，三组患者不良反应的发生情况
图3. 研究期间，三组患者eGFR的变化情况
专家点评
朱大龙 教授
南京鼓楼医院
14在内的多项国内外指南均明确推荐使用具有心肾获益的药物。目前，临床主要有四类用于保护心肾功能的药物，非甾体类MRA非奈利酮和SGLT-2i是其中的重要支柱。美国糖尿病协会（ADA）发布的《糖尿病诊疗标准（2025年版）》（简称“ADA指南”）建议，非奈利酮和SGLT-2i可以联合应用，以延缓CKD进展并提供心血管保护15。《2023 ESC糖尿病患者心血管疾病管理指南》同样建议，对于糖尿病合并CKD患者，应在标准治疗的基础上使用非奈利酮和/或SGLT-2i治疗，以降低心肾不良事件风险16。既往荟萃分析结果亦提示，与常规治疗相比，非奈利酮联合SGLT-2i可能进一步改善心肾结局17。然而，对于这两类药物是否可以同时启用，疗效和安全性如何？适用的患者范围如何？都需要设计严谨的研究回答这些问题。CONFIDENCE研究是心肾保护支柱药物中首次对同时启用非奈利酮和SGLT-2i进行研究的全球性随机双盲研究，其结果证实同时起始双药治疗可带来比单药治疗更显著的UACR降幅，且疗效和安全性具有很好的平衡。这对于T2DM合并CKD患者的临床管理、未来治疗模式的突破，都具有非凡的意义。
T2DM合并CKD患者相关临床研究，目前多采用肾脏和心血管复合终点，但往往是CKD进展的晚期事件。在寻找早期替代临床终点过程中，发现UACR的降低与临床终点风险降低显著相关。ADA指南提到，在T2DM患者ACEI或ARB治疗的临床试验中，UACR较基线降低>30%与肾脏和心血管结局改善相关，因此应滴定药物以最大程度地降低UACR15。令人振奋的是，CONFIDENCE研究中联合治疗组在治疗第2周UACR降幅即超过30%，治疗6个月实现进一步显著降低达52%，这为尽早延缓心肾疾病进展、克服临床惰性提供了新的解决方案。非奈利酮与恩格列净联合治疗之所以展现出更优的疗效，很可能是由于它们在机制上具有协同效应。非奈利酮可通过阻断MR过度活化，直接作用于炎症、纤维化通路，发挥抗炎、抗纤维化作用18-20；恩格列净则可通过促进尿糖排泄，减轻肾脏血流动力学负荷和改善代谢21。两者作用机制互补，实现了1+1>2的疗效叠加。联合方案的安全性是临床关注的另一重点问题，CONFIDENCE研究结果有助于缓解临床对同步起始联合治疗的常见顾虑。研究看到，联合治疗组早期eGFR下降更明显、以及高钾血症发生率低于非奈利酮组，但未出现严重肾损伤和严重高钾血症不良事件，这些情况符合预期和药物特点。与单药治疗相比，联合治疗组患者血压降低呈现出叠加效应。临床同时启用二者治疗时，需理解这些变化，并在实践中注意观察和总结，以便更好的应用早期联合治疗方案，改善患者结局。整体而言，无论是单独使用非奈利酮还是将其与恩格列净联合使用，都能显著降低患者的白蛋白尿水平，且联合治疗显示出更优的疗效，同时兼顾安全性。期望临床能积极将这些循证医学证据转化为临床实践，助力更多患者实现更佳心肾结局。
专家简介
朱大龙 教授
医学博士，二级主任医师，教授，博导，享受国务院政府特殊津贴
南京鼓楼医院内分泌代谢病医学中心主任
南京鼓楼医院终身荣誉教授
中华医学会糖尿病学分会主任委员
国家基层糖尿病防治办公室共同主任
江苏省内分泌专业质量控制中心主任
国家心血管病专家委员会委员
国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会常务委员
J Diabetes副主编、Endocrine Reviews中文版主编
在
Nature Medicine、Lancet Diabetes Endocrinol、J Hepatol、Diabetes Care、Diabetes、Diabetologia、JCEM
等杂志以第一及通讯作者发表SCI论文100余篇。荣获国之名医•卓越建树、十大医学促进专家、国家健康卫士、江苏医师奖等
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来源：医脉通内分泌科
