摘要：癌症是一种极其狡猾且复杂的疾病，它善于伪装且会持续进化，以此来逃避免疫系统的监视。目前，利用患者自身免疫细胞或经基因工程改造的免疫细胞疗法，正逐渐成为抗癌治疗领域的主流。其中，具有代表性的疗法包括CAR-T、TCR-T、TIL细胞疗法等。免疫细胞疗法通过改造或
癌症是一种极其狡猾且复杂的疾病，它善于伪装且会持续进化，以此来逃避免疫系统的监视。目前，利用患者自身免疫细胞或经基因工程改造的免疫细胞疗法，正逐渐成为抗癌治疗领域的主流。其中，具有代表性的疗法包括CAR-T、TCR-T、TIL细胞疗法等。免疫细胞疗法通过改造或激活免疫细胞，使其重新具备识别和杀伤癌细胞的能力，从而能够及时发现并清除癌细胞，在抗癌领域占据着关键地位。
令人欣慰的是，2024年免疫细胞疗法取得了前所未有的重大突破，这一年也被誉为“细胞治疗元年”。本文汇总了2024年全球获批上市的相关产品，同时也期待2025年能有更多免疫细胞产品上市，为肿瘤患者增强抗癌的信心！
一、全球首个TCR-T产品—Afami-cel，2024在美国重磅获批！
①药品名称：Afami-cel（TECELRA®，afamitrisgene autoleucel）。
②上市时间/国家：2024年8月2日（美国）。
③治疗靶点：MAGE-A4。
药物简介
Afami-cel是一款针对MAGE-A4癌症抗原的自体TCR-T细胞疗法，2024年8月2日，获美国FDA的加速批准，用于已接受过化疗且患有某些HLA 类型的晚期 MAGE-A4+ 滑膜肉瘤成人患者的治疗。值得一提的是，它是首个获批上市的TCR-T疗法！同时也是十多年来首个针对滑膜肉瘤的新型治疗选择，具有里程碑氏的重要意义！
临床研究数据：Afami-cel剑指滑膜肉瘤，2年总生存率达70%！
Afami-cel本次获批主要是基于一项2期 SPEARHEAD-1临床试验（NCT04044768）的惊艳数据，关键数据已同步发表在国际权威期刊《柳叶刀》上。本次共入组52例既往接受过3种治疗方案失败的晚期难治性肉瘤患者（44例滑膜肉瘤、8例粘液样圆细胞脂肪肉瘤）。
结果显示：全部入组患者的总体缓解率（ORR）达到37%；其中，滑膜肉瘤患者ORR为39%，粘液样圆细胞脂肪肉瘤的ORR为25%（详见下图）。这意味着，近40%的晚期肉瘤患者，经Afami-cel治疗后，肿瘤显著缩小（超过30%）甚至消失。
▲图源“Adaptimmune”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
此外，中位总生存期（OS）为17个月，明显优于历史对照数据。对于缓解患者2年总生存率（OS）预计高达70%（详见下图）。这也意味着，近70%的患者生存超过2年，这无疑是难治性肉瘤患者的巨大生存突破！
二、2024全球首款TIL产品—Lifileucel震撼上市！
①药品名称：Lifileucel（Amtagvi，LN-144）
②上市时间/国家：2024年2月16日（美国）。
药物简介
Lifileucel是全球首款获批上市的自体TIL细胞药物。2024年2月16日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准其用于治疗既往使用过PD-1阻断抗体治疗的不可切除或转移性黑色素瘤成年患者。Lifileucel定价高达51.5万美金（约合370万人民币），一跃成为当前最为昂贵的癌症免疫疗法。尽管价格不菲，但仍有众多患者排队等候，期望借助这种全新的个体化定制免疫治疗方案重获生机。
斯坦福医学院的BetofWarner教授指出：“TIL细胞疗法与其他转移性实体肿瘤治疗方法有所不同，它属于一次性治疗。这种看似‘昂贵且大胆’的疗法，尽管前期费用高昂，但却为患者带来了后续无需再接受任何癌症治疗，仍能继续生存的可能。对于实体肿瘤患者而言，此前从未有过这样的治疗选择”。
临床研究数据：近80%患者黑色素瘤缩小或稳定！
Lifileucel本次获FDA加速批准，主要基于一项C-144-01的Ⅱ期临床试验的卓越数据。本次共入组153例晚期黑色素瘤患者，入组接受Lifileucel治疗，中位随访时间超过3年（36.5个月）。
结果显示：客观缓解率（ORR）达到31.4%，疾病控制率（DCR）更是高达77.8％！这意味着近80%的极晚期患者肿瘤出现不同程度缩小或控制稳定！其中，还有9例患者靶病灶全部消失，奇迹般获得完全缓解（CR）（详见下图）。
值得一提的是，近期《Oncologist》杂志还报道了一项针对194例转移性黑色素瘤患者，接受TIL细胞治疗后，总体缓解率达到55%，其中23%的患者达到完全缓解（CR）、32%的患者达到部分缓解（PR）。其中一例患者因黑色素瘤而出现大面积肝转移，于 2003 年接受淋巴细胞清除术、一次自体 TIL 输注和高剂量 IL-2 治疗。2015 年最后一次扫描时，患者仍处于完全缓解状态（CR）（详见下图）。
▲图源“Oncologist”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
三、2024中美六大CAR-T新产品与新适应证获批
（一）Aucatzyl：首个无需REMS的CAR-T疗法在美获批，大大加快CAR-T临床应用进程
①药品名称：Aucatzyl（obe-cel，Obecabtagene autoleucel）。
②上市时间/国家：2024年11月8日（美国）。
③研发公司：Autolus。
④治疗靶点：CD19。
药物简介
Aucatzyl是一款靶向CD19的新型CAR-T细胞疗法，2024年11月8日获美国FDA批准，用于成人复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗。值得一提的是，Aucatzyl是美国FDA批准的首个无需风险评估缓解策略（REMS）计划的CAR-T疗法，这也意味着，该药的使用和监管流程大大简化，将有助于加快其临床应用！
临床研究数据：急性淋巴细胞白血病完全缓解率达57%
Aucatzyl本次获批，主要是基于一项Ib/II期FELIX临床研究的惊艳数据（NCT04404660）。本次共纳入126例复发/难治性急性淋巴细胞白血病患者，入组接受Aucatzyl治疗，中位随访时间为11.0个月。
结果显示：在124名可评估疗效反应的患者中，有95名患者符合相关评估标准。这些患者的治疗效果显著，完全缓解（CR）率高达57%（即124名患者中有71名达到完全缓解），CR/CRi（“完全缓解”或“完全缓解但计数不完全恢复”）率更是高达77%。此外，高达96%的患者达到了微小残留病灶（MRD）阴性状态，12个月的无事件生存率（EFS）约为50%（详见下图）。
▲图源“ASH”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
（二）泽沃基奥仑赛：全球第二款BCMA CAR-T疗法在我国重磅上市
①药品名称：泽沃基奥仑赛（赛恺泽®，zevor-cel，Zevorcabtagene Autoleucel，产品编号CT053）。
②上市时间/国家：2024年3月1日（中国）。
③研发公司：科济药业。
④治疗靶点：BCMA。
药物简介
泽沃基奥仑赛是我国科济药业自研的一款靶向BCMA的自体CAR-T细胞产品，2024年3月1日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式下达通知，批准泽沃基奥仑赛注射液的新药上市申请，用于成人复发或难治性多发性骨髓瘤的治疗，这些患者既往接受过包括1种免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂在内的至少3线治疗。值得一提的是，它是全球第二款靶向BCMA的CAR-T产品，同时也是我国获批上市的第五款CAR-T细胞产品！
临床研究数据：多发性骨髓瘤3年随访数据公开
泽沃基奥仑赛本次获批，主要基于一项在中国进行的LUMMICAR STUDY 1 Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT03975907）的惊艳数据。该研究共入组14例中位年龄为54岁的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者，既往曾接受包括至少1种免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂在内的至少3种治疗方案无效，在接受淋巴细胞清除+泽沃基奥仑赛（zevor-cel）单次回输治疗后，经过长达3年（37.7个月）的随访。
结果显示：入组患者的总缓解率高达100%（14/14）！其中，21.4%（3例）的患者达到部分缓解（PR）；78.6%（11例）的患者更是幸运地获得完全缓解（CR）或严格完全缓解（sCR）。所有患者的中位缓解持续时间为24.1 个月（14.0，NE），sCR/CR 患者的中位缓解持续时间为 26.0 个月（14.6，NE）（详见下图）。
▲图源“ScienceDirect”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
此外，所有患者的中位无进展生存期（PFS）长达25.0个月（14.9，不可评估[NE]），sCR/CR患者的中位PFS更是达到26.9个月（15.5，NE）（详见下图）。
（三）西达基奥仑赛：在中美两国同时斩获上市许可
①药品名称：西达基奥仑赛（cilta-cel，Carvykti，卡卫荻®）。
②上市时间/国家：2024年4月5日（美国）、2024年8月27日（中国）。
③研发公司：传奇生物。
④治疗靶点：BCMA。
药物简介
西达基奥仑赛（cilta-cel）是传奇生物和强生创新制药联合研发的一款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法，在去年西达基奥仑赛先后在中美两国获批上市！
2024年4月5日，西达基奥仑赛获美国FDA批准，用于治疗成人复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM），这些患者既往接受过包括免疫调节剂（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）在内的至少一线治疗，且对来那度胺（Revlimid）有耐药性。
2024年8月27日，西达基奧仑赛获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于成人复发或难治性多发性骨髓瘤的治疗，这些患者接受过至少三线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）。
临床研究数据：多发性骨髓瘤总缓解率超84%！
西达基奥仑赛在美国获批，主要基于一项3期CARTITUDE-4临床研究（NCT04181827）的惊艳数据。本次共入组387位多发性骨髓瘤患者，将其分为两组，即西达基奥仑赛组（176例）、标准治疗组[28例接受PVd治疗（硼替佐米+地塞米松+泊马度胺）、183例接受DPd治疗（泊马度胺+达雷木单抗+地塞米松）]，中位随访时间为15.9个月（范围：0.1~27.3）。
结果显示：与标准治疗组相比，西达基奥仑赛组总体缓解率（ORR）显然更高，ORR分别为84.6%（西达基奥仑赛组）vs 67.3%（标准治疗组）。此外，西达基奥仑赛组有更多患者获得完全缓解（CR），CR率为73.1%（西达基奥仑赛组）vs 21.8%（标准治疗组）（详见下图）。在治疗期间，西达基奥仑赛组60.6%的患者、标准治疗组15.6%的患者微小残留病灶（MRD）呈阴性。
▲图源“N Engl J Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
值得一提的是，西达基奥仑赛组的无进展生存（PFS）率也更高，12个月PFS率分别为75.9%（西达基奥仑赛组）vs 48.6%（标准治疗组）（详见下图）。
综上，对于既往接受过1~3种治疗的难治性多发性骨髓瘤患者，西达基奥仑赛单次回输可降低疾病进展或死亡风险。
（四）瑞基奥仑赛：我国首个针对复发或难治性套细胞淋巴瘤的CAR-T细胞产品，新适应症获批
①药品名称：瑞基奥仑赛注射液（relma-cel，倍诺达®，Carteyva®）。
②上市时间/国家：2024年8月27日（中国）。
③研发公司：药明巨诺。
④治疗靶点：CD19。
药物简介
瑞基奥仑赛注射液是一款抗CD19的自体CAR-T细胞治疗产品。2024年8月27日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了该药的补充生物制品许可申请（sBLA），批准其用于治疗成人复发或难治性套细胞淋巴瘤（r/rMCL）。
在此之前，NMPA已先后两次批准瑞基奥仑赛的其他适应症。2021年9月，批准其用于治疗成人二线及以上治疗后的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/rLBCL）；2022年10月，批准其用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤（r/rFL）。
值得关注的是，瑞基奥仑赛注射液是中国首个获批用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤的CAR-T细胞产品，同时也是我国首个拥有三款适应症的CAR-T产品。临床数据显示，接受瑞基奥仑赛治疗的r/rMCL患者中，近七成获得了完全缓解。
临床研究数据：助多发性骨髓瘤完全缓解持续2年以上
瑞基奥仑赛本次获批，主要是基于一项Ⅱ期临床研究（NCT04718883），研究数据已在2022年第64届美国血液学会年会（ASH）上公布。
结果显示：在针对复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的治疗中，瑞基奥仑赛持续展现出卓越疗效，其最佳客观缓解率（ORR）高达78.57%，最佳完全缓解率（CRR）更是出色地达到了66.67%。
值得一提的是，其中一位57岁的复发或难治性套细胞淋巴瘤（r/r MCL）患者情况十分特殊，具有肿瘤高负荷、浆膜腔积液等高风险因素。在此之前，已经先后接受了多次全身化疗、BTK 抑制剂（伊布替尼）治疗，甚至还尝试了自体干细胞移植等共计 7 种治疗方法，然而都以失败告终，此时临床已无适合他的其他合适的治疗方案可供选择。在这种绝境下，他入组接受了单剂量瑞基奥仑赛回输治疗。令人惊喜的是，经过治疗，这位患者获得了长期且持续的完全缓解（CR）。
结果显示：治疗前（基线），通过FDG-PET（氟脱氧葡萄糖-正电子体层扫描成像）/CT检查发现，这位患者的双侧肾脏、胸骨、腹膜、右侧胸膜区等多个部位都存在结节，同时还伴有脾肿大、代谢性病变增多的情况。在接受瑞基奥仑赛治疗第29天的时候，再次进行FDG-PET/CT检查显示，与治疗前相比，患者的腹水和胸腔积液有所减少，疾病没有出现显著进展（详见下图）。
▲图源“IOMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
不仅如此，CT扫描结果表明，患者腹股沟、腹部、胸部、颈部、髂骨等多处的淋巴结都出现了缩小的迹象。其中最长直径从治疗前的112mm，显著缩小到了治疗第29天的81mm（详见下图）。最终，在瑞基奥仑赛治疗1个月后，通过CT扫描评估发现，这位患者成功获得了完全缓解（CR），并且这一完全缓解（CR）状态持续了2年以上！
▼CAR-T治疗前后靶病灶缓解状态对比
（五）Abecma：全球首个抗BCMA CAR-T细胞疗法，美国扩大新适应证
①药品名称：Abecma（ide-cel，Idecabtagene vicleucel）。
②上市时间/国家：2024年4月4日（美国）。
③研发公司：百时美施贵宝/蓝鸟生物公司。
④治疗靶点：BCMA。
药物简介
Abecma是全球首个抗BCMA CAR-T细胞疗法，2024年4月4日，该药的新适应证获美国FDA批准，用于治疗成人既往接受过≥2种治疗[包括抗CD38单克隆抗体、免疫调节剂（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）]的复发或难治性多发性骨髓瘤。此前（2021年3月26日）Abecma就已获得美国FDA批准，用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤。
临床研究数据：多发性骨髓瘤完全缓解率从5%升至39%
Abecma本次获批主要基于一项KarMMa-3期临床试验（NCT03651128）的惊艳结果，该研究共纳入386例复发和难治性多发性骨髓瘤成人患者，既往接受过2~4种治疗方案（包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和达雷木单抗），且对上一种治疗方案有耐药性。将其分为两组，即ide-cel组（254例，接受Abecma CAR-T细胞回输治疗）、标准治疗组（132例），中位随访时间为18.6个月。
结果显示：Abecma（ide-cel）组有71%的患者出现缓解，而标准方案组仅有42%的患者出现缓解（PCR率分别为39%（ide-cel组）vs 5%（标准方案组）。
此外，与标准治疗相比，ide-cel还显著延长了患者的中位无进展生存期（PFS），PFS分别为13.3个月（ide-cel组）vs 4.4个月（标准方案组）。6个月无进展生存率为73%（ide-cel组）vs 40%（标准方案组）。12个月PFS率为55%（ide-cel组）vs 30%（标准方案组）。
（六）利基迈仑赛（Breyanzi）：一举斩获FDA三项新适应证批准
①药品名称：利基迈仑赛（Breyanzi，liso-cel，lisocabtagene maraleucel）。
②上市时间/国家：2024年3月15日、2024年5月15日、2024年5月31日（美国）。
③研发公司：百时美施贵宝公司。
④治疗靶点：CD19。
药物简介
Breyanzi是一款针对CD19的转基因自体CAR-T细胞疗法，在2024年先后三次获得美国FDA批准，其获批适应证分别为：
①套细胞淋巴瘤：2024年5月31日获FDA批准，用于既往曾接受过包括1种BTK抑制剂在内的至少两种其他治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成年患者的治疗。至此，Breyanzi也成为了目前治疗B细胞恶性肿瘤最为广泛的一种CAR-T细胞疗法，目前已被批准用于治疗4种不同亚型的非霍奇金淋巴瘤！
②滤泡性淋巴瘤：2024年5月15日，获美国FDA加速批准，用于既往接受过至少两种治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）的治疗。
③慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤：2024年3月15日，获美国FDA加速批准，用于治疗成人复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），这些患者既往曾接受过包括BTK抑制剂、BCL-2抑制剂在内的至少2种治疗。
临床研究数据：治疗白血病、淋巴瘤的“多面手”，客观缓解率达83.1%
Breyanzi获批治疗慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤，主要基于一项1/2期TRANSCEND CLL 004临床试验（NCT03331198）数据。结果显示：Breyanzi治疗CLL、SLL的总体缓解率达到45%，完全缓解率（CR）达到20%，总体中位缓解时间（DOR）为35.3个月。此外，该药在清除微小残留病灶中的成绩依然亮眼，血液中微小残留病灶（MRD）阴性率高达100%，骨髓中MRD阴性率也高达92.3%！
Breyanzi获批治疗套细胞淋巴瘤，主要基于一项TRANSCEND NHL 001的临床研究（NCT02631044）数据。本次共入组104例复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者，这些患者既往接受过包括BTKi、CD20靶向药、烷化剂在内的至少二线治疗。在可评估疗效的83例患者中，经过为期16.1个月（0.4~60.5）的中位随访。
结果显示：在疗效组（n=83，DL1+DL2），客观缓解率（ORR）高达83.1%（95%CI,73.3~90.5）。完全缓解（CR）率高达72.3%（95%CI,61.4~81.6）。中位缓解持续时间（DOR）达到15.7个月（95%CI，6.2~24.0）。中位无进展生存期（PFS）长达15.3个月（95%CI，6.6~24.9）（详见下图）。
▲图源“ASCO Publications”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
此外，中位总生存期（OS）长达18.2个月（95%CI，12.9~36.3）。其中，在达到完全缓解的患者中，中位OS更是长达36.3个月（详见下图）。
▲图源“ASCO Publications”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
四、小编寄语
癌症治疗一直是困扰世界的难题，传统的手术、放化疗等抗癌方式，易出现复发或转移，因此迫切需要开发新型抗癌手段。随着医学技术的不断发展，癌症逐渐进入精准治疗的时代，以CAR-T、TCR-T、TIL细胞疗法等为代表的免疫细胞疗法，主要通过调动人体的免疫细胞，精准识别并杀灭癌细胞，与此同时对正常细胞组织的损伤较小，颠覆了传统的抗癌模式！值得欣慰的是，今年这些过继性免疫细胞疗法都取得了突破性进展，不仅相继有多款产品获批上市，而且多项在研的临床试验也取得了重大进展，为癌症患者带来了新的曙光！
五、参考资料
[1]Roddie C,et al.Obecabtagene autoleucel (obe-cel, AUTO1) for relapsed/refractory adult B-cell acute lymphoblastic leukemia (R/R B-ALL): pooled analysis of the ongoing FELIX phase Ib/II study[J]. Blood, 2023, 142: 222.
[2]Fu C,et al. Three-Year Follow-up on Efficacy and Safety Results from Phase 1 Lummicar Study 1 of Zevorcabtagene Autoleucel in Chinese Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma[J]. Blood,2023, 142(Supplement 1): 4845-4845.
[3]Yan Xie,et al.Relma-cel Elicited Durable Remission in a r/r MCL Patient with High-Risk Factors: A Case Report[J].Oncology & Cancer Case Reports,2024,Volume 10,Issue 1.
[4]Schoenfeld A J,et al.Lifileucel, an autologous tumor-infiltrating lymphocyte monotherapy, in patients with advanced non–small cell lung cancer resistant to immune checkpoint inhibitors[J]. Cancer discovery, 2024, 14(8): 1389-1402.
https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/14/8/1389/746508/Lifileucel-an-Autologous-Tumor-Infiltrating?searchresult=1
[5]https://www.adaptimmune.com/investors-and-media/news-center/press-releases/detail/271/adaptimmune-receives-u-s-fda-accelerated-approval-of
来源：全球肿瘤医生网