摘要：近日，恒瑞医药的HER2靶向抗体偶联药物（ADC）瑞康曲妥珠单抗获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗既往接受过至少一种系统治疗的局部晚期或转移性HER2突变成人NSCLC患者。
*仅供医学专业人士阅读参考
我国HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者迎来历史性时刻。
近日，恒瑞医药的HER2靶向抗体偶联药物（ADC）瑞康曲妥珠单抗获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗既往接受过至少一种系统治疗的局部晚期或转移性HER2突变成人NSCLC患者。
瑞康曲妥珠单抗的这一获批，是基于一项在我国35家医学中心开展的多中心、单臂、1/2期临床试验——HORIZON-Lung的研究数据。前不久，这项研究成果发表在肿瘤学领域顶级医学期刊《柳叶刀·肿瘤学》上[1]。
在第116届美国癌症研究协会（AACR）年会上，研究人员发布的最新随访数据显示，瑞康曲妥珠单抗以高达74.5%的客观缓解率（ORR）和长达11.5个月的中位无进展生存期（mPFS），以及仅8.5%的间质性肺病（ILD）发病率[2]，刷新了该领域同类药物的记录，给我国HER2突变NSCLC患者带来了“高效低毒”的新选择。
获批截图
根据我国国家癌症中心发布的最新数据，2022年我国新发癌症人数上升到了482.47万，其中肺癌排名第一，在所有癌症中占比接近四分之一[3]。由此可见我国肺癌负担之沉重。
在肺癌中，HER2突变NSCLC是一种有挑战性的肺癌亚型。它好发于女性、不吸烟、年轻人群，而且容易出现脑转移，预后较差[4]。有统计数据显示，在肺癌患者中，HER2突变的发生率大约为2-4%，亚洲肺癌患者的突变比例相对较高[5]。
在ADC出现之前，HER2突变NSCLC患者的一线治疗方案主要为化疗、化疗联合免疫或抗血管治疗，ORR不到30%[6]。一线治疗后患者病情一旦进展，传统化疗疗效不佳，ORR仅在10%左右，PFS不足5个月[7,8]；即使是在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的探索性治疗中，ORR也难超过30%，mPFS在3-6.9个月之间[9]，疗效不尽如人意。
TKI探索性治疗HER2突变NSCLC的疗效[9]
HER2靶向ADC的出现，是HER2突变NSCLC治疗史上的里程碑事件。2024年10月，德曲妥珠单抗（T-DXd，也称DS-8201）获得NMPA批准，用于治疗既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或转移性HER2突变NSCLC成人患者。基于中国患者的开放标签、单臂、II期DESTINY-Lung05研究数据显示，经独立审查委员会（IRC）确认的ORR为58.3%[10]。不难看出，ADC给HER2突变NSCLC患者带来了新希望。
不过，需要注意的是，在DESTINY-Lung02研究中，T-DXd治疗组的间质性肺病（ILD）发病率高达14.9%[11]，这也引起了大家对ADC药物安全性的担忧。为了提升HER2靶向ADC的疗效与安全性，江苏恒瑞医药的研究人员研发了瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）。瑞康曲妥珠单抗由三部分组成：曲妥珠单抗SHR-1805，蛋白酶裂解四肽连接子GGFG，以及DNA拓扑异构酶I抑制剂瑞泽替康。
瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）结构示意图
与同类型的ADC相似，瑞康曲妥珠单抗主要通过四种方式杀伤或抑制癌细胞：第一，瑞康曲妥珠单抗与HER2结合之后，被癌细胞内化，释放瑞泽替康直接杀伤癌细胞；第二，具有良好透膜性的瑞泽替康会发挥旁观者杀伤效应，能杀死靶细胞周围的HER2阴性癌细胞；第三，作为IgG1抗体，曲妥珠单抗的Fc段会与NK细胞、巨噬细胞等杀伤细胞表面的Fc受体结合，诱导杀伤细胞释放杀伤性物质，杀死癌细胞；第四，曲妥珠单抗与HER2结合之后，还会抑制下游促癌信号传递。
虽然杀伤机制与同类ADC相似，但是瑞康曲妥珠单抗还有它的三个“独门绝技”，其中两个来自于它的载药瑞泽替康。瑞泽替康是依喜替康的衍生物，为了提升瑞康曲妥珠单抗的抗肿瘤活性和安全性，研究人员创新性地在瑞泽替康的羰基α位引入了手性环丙基结构。这一神来之笔，给瑞康曲妥珠单抗的疗效和安全性带来极大助力。
首先是抗肿瘤活性方面。研究人员在9种不同HER2表达水平的癌细胞系中，测试了瑞泽替康（DXh）与SHR167971（使用已发表的DXd结构合成）的细胞毒性。总体来说，瑞泽替康对细胞生长的抑制效力比DXd强2至3倍[12,13]。
瑞泽替康（DXh）和SHR167971（DXd）的IC50值比较
考虑到二者对拓扑异构酶I的抑制效果相似，研究人员认为瑞泽替康更强的细胞毒性可能归因于其更高的透膜性。简单来说，瑞泽替康可以更高效地穿过细胞膜，进入细胞内部发挥细胞杀伤作用。
事实确实如此，研究人员结合多种检测指标，测试了瑞泽替康和DXd的亲脂性和透膜性，发现瑞泽替康的表现确实更优异，透膜性甚至是DXd的数倍[12,13]。这也为瑞康曲妥珠单抗的旁观者杀伤效应奠定了坚实的基础。
瑞泽替康（DXh）和SHR167971（DXd）的透膜性比较
其次是稳定性方面。稳定性指的主要是ADC的载药在血液中提前释放的情况，毫无疑问，如果载药在血液中释放率高的话，相关的毒副作用就会更大。因此，降低载药在血液中的释放率，是保证ADC安全性的关键。
临床前的研究数据显示，瑞康曲妥珠单抗的21天血浆中载药释放率
瑞康曲妥珠单抗和T-DXd（DS-8201）的稳定性
瑞康曲妥珠单抗的第三个“独门绝技”，就是平衡了疗效和安全性的药物抗体比（DAR）。纵观ADC的研发史，就会发现第一代ADC的失利，有很大一部分原因可归咎于DAR值不合理。
DAR值理解起来很简单，就是给抗体装载多少个载药。很显然的道理是，如果药物搭载过少，ADC的疗效肯定会大打折扣；如果搭载过多的药物，会导致ADC更容易凝聚在一起，药物的清除速率会提高，而且这种情况下ADC的毒性反应也会很高。因此，在构建ADC时，需要根据载药的特点，选择合适的DAR值。
为了设计出平衡安全性和疗效的HER2靶向ADC，恒瑞的研究人员基于曲妥珠单抗、GGFG连接子和瑞泽替康（SHR169265），构建并测试了DAR值为4、6或8的ADC，并将它们与HRA18-C015（根据已发表的T-DXd结构合成）做了比较。
从HER2表达水平不同的异种移植模型研究数据来看，无论HER表达水平如何，DAR值为6的瑞康曲妥珠单抗综合表现都是最优。它的肿瘤抑制率（TGI），与DAR值为8的ADC相当，且强于DAR值为4的ADC。
瑞康曲妥珠单抗在不同HER2表达水平肿瘤模型上的表现
值得注意的是，与DAR值为8的ADC相比，虽然瑞康曲妥珠单抗的有效载荷减少了25%，但其抗肿瘤活性却保持在相当的水平[12,13]。这一结果也应证了：瑞泽替康更强的膜渗透性，帮助它能够在实体肿瘤中产生更强的旁观者效应。
那么细胞毒性高、透膜性好、稳定性高和DAR更平衡的瑞康曲妥珠单抗，在临床中的表现究竟如何呢？
2021年6月，由上海市胸科医院陆舜教授团队牵头进行的多中心、开放标签的1/2期临床试验——HORIZON-Lung研究启动。
这个临床试验的1期部分主要是为了确定瑞康曲妥珠单抗的最大耐受剂量（MTD）。2024年7月，研究成果发表在著名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上[15]。从研究结果来看，2期推荐剂量（RP2D）为4.8mg/kg。
HORIZON-Lung研究的2期部分主要是评估瑞康曲妥珠单抗在HER2突变NSCLC患者中的疗效和安全性。研究于2023年4月14日至2023年12月14日期间，在全国35家医院招募了94名（女性52名）年龄在18-75岁之间，存在HER2激活突变、且接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗后进展或不耐受的局部晚期或转移性NSCLC患者。
入组的所有患者都接受4.8mg/kg的瑞康曲妥珠单抗静脉注射治疗，每3周一次。研究的主要终点是由独立审查委员会（IRC）评估的ORR，次要终点包括由研究者（INV）评估的ORR、IRC和INV评估的疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
HORIZON-Lung研究登上《柳叶刀·肿瘤学》
今年2月份，HORIZON-Lung研究的8.7个月随访数据在《柳叶刀·肿瘤学》上发布[1]。研究结果显示，经IRC评估的ORR为73%，mPFS为11.5个月；在安全性方面，不良反应导致的停药率仅为1.1%，ILD发病率仅为7%，远低于DESTINY-Lung02研究中T-DXd的表现。这些数据意味着，瑞康曲妥珠单抗的三个“独门绝技”确实帮助它提升了临床疗效和安全性。
在近期闭幕的2025年第116届美国癌症研究协会（AACR）年会上，陆舜教授以口头报告的形式，发布了HORIZON-Lung研究随访14.2个月的数据[2]。从研究数据来看，IRC评估的ORR进一步提升，达到了74.5%，DCR为98.9%，中位缓解持续时间（DoR）为9.8个月。亚组分析显示，基线存在脑转移的患者ORR高达87.5%，既往经过TKI治疗的患者的ORR也达到了81.8%。这也意味着，对于发生脑转移或接受过TKI治疗的患者而言，瑞康曲妥珠单抗是个有效的选择。
在mPFS方面，在更长的随访时间里，IRC评估的mPFS稳定在11.5个月，12个月的PFS率达到了48.6%。亚组分析显示，基线存在脑转移的患者mPFS也达到了11.3个月，既往接受过TKI治疗的患者mPFS为9.7个月。虽然HORIZON-Lung研究的中位随访时间已经达到14.2个月，但中位OS仍不成熟；不过，12个月的OS率高达88.2%。
在安全性方面，虽然随着随访时间的延长，患者的药物暴露时间也延长了，但瑞康曲妥珠单抗治疗相关的不良反应发生谱和发生率并没有显著变化（不良反应导致的停药率为2.1%，ILD发生率为8.5%），仍低于同类药物。以上数据再次证明，瑞康曲妥珠单抗疗效和安全性都非常稳定，经得起时间的考验。
瑞康曲妥珠单抗长期随访的疗效数据
总的来说，瑞康曲妥珠单抗在设计上的创新，让它具备较强的抗肿瘤活性和良好的安全性；而它在临床上对HER2突变NSCLC的“高效低毒”表现，最终促使它获得NMPA批准上市，为我国患者带来安全可靠的治疗选择。
HORIZON-Lung研究的成功，也让研究人员砥砺前行，带着瑞康曲妥珠单抗往HER2突变NSCLC的一线治疗进发，相关临床研究也于2024年7月启动[16]。期待瑞康曲妥珠单抗的后续成功，也希望它给我国HER2突变NSCLC患者的治疗范式带来新变革。
参考文献：
[1].Li Z, Wang Y, Sun Y, et al. Trastuzumab rezetecan, a HER2-directed antibody-drug conjugate, in patients with advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer (HORIZON-Lung): phase 2 results from a multicentre, single-arm study. Lancet Oncol. 2025;26(4):437-446. doi:10.1016/S1470-2045(25)00012-9
[2].Lu S, Li Z, Wang Y, et al. Abstract CT009: SHR-A1811, a HER2-directed antibody-drug conjugate (ADC), in advanced HER2-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated phase 2 results from HORIZON-Lung[J]. Cancer Research, 2025, 85(8_Supplement_2): CT009-CT009. doi:10.1158/1538-7445.AM2025-CT009
[3].Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024;4(1):47-53. Published 2024 Feb 2. doi:10.1016/j.jncc.2024.01.006
[4].Riudavets M, Sullivan I, Abdayem P, Planchard D. Targeting HER2 in non-small-cell lung cancer (NSCLC): a glimpse of hope? An updated review on therapeutic strategies in NSCLC harbouring HER2 alterations. ESMO Open. 2021;6(5):100260. doi:10.1016/j.esmoop.2021.100260
[5].Zhang S, Wang W, Xu C, et al. Chinese expert consensus on the diagnosis and treatment of HER2-altered non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2023;14(1):91-104. doi:10.1111/1759-7714.14743
[6].Yang G, Yang Y, Liu R, et al. First-line immunotherapy or angiogenesis inhibitor plus chemotherapy for HER2-altered NSCLC: a retrospective real-world POLISH study. Ther Adv Med Oncol. 2022. doi:10.1177/17588359221082339
[7].Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol. 2000;18(10):2095-2103. doi:10.1200/JCO.2000.18.10.2095
[8].Mazières J, Barlesi F, Filleron T, et al. Lung cancer patients with HER2 mutations treated with chemotherapy and HER2-targeted drugs: results from the European EUHER2 cohort. Ann Oncol. 2016;27(2):281-286. doi:10.1093/annonc/mdv573
[9].Cooper AJ, Gainor JF. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: Continued Progress But Challenges Remain. J Clin Oncol. 2022;40(7):693-697. doi:10.1200/JCO.21.02550
[10].Cheng Y, Wu L, Fang Y, et al. Abstract CT248: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial[J]. Cancer Research, 2024, 84(7_Supplement): CT248-CT248. doi:10.1158/1538-7445.AM2024-CT248
[11].Janne P A, Goto Y, Kubo T, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2-mutant metastatic non–small cell lung cancer (mNSCLC): Final analysis results of DESTINY-Lung02[J]. 2024. doi:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.8543
[12].Zhang T, You L, Xu J, et al. Abstract LB031: SHR-A1811, a novel anti-HER2 ADC with superior bystander effect, optimal DAR and favorable safety profiles[J]. Cancer Research, 2023, 83(8_Supplement): LB031-LB031. doi:10.1158/1538-7445.AM2023-LB031
[13].Zhang T, Xu J, Yin J, et al. SHR-A1811, a novel anti-HER2 antibody–drug conjugate with optimal drug-to-antibody ratio, superior bystander killing effect and favorable safety profiles[J]. 2023. doi:10.21203/rs.3.rs-3770094/v1
[14].Ogitani Y, Aida T, Hagihara K, et al. DS-8201a, a novel HER2-targeting ADC with a novel DNA topoisomerase I inhibitor, demonstrates a promising antitumor efficacy with differentiation from T-DM1[J]. Clinical Cancer Research, 2016, 22(20): 5097-5108. doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-2822
[15].Li Z, Song Z, Hong W, et al. SHR-A1811 (antibody-drug conjugate) in advanced HER2-mutant non-small cell lung cancer: a multicenter, open-label, phase 1/2 study. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):182. Published 2024 Jul 15. doi:10.1038/s41392-024-01897-y
[16].https://clinicaltrials.gov/study/NCT06430437
本文作者丨BioTalker
来源：奇点网
