摘要：RAS基因曾是癌症治疗难以攻克的“禁区”，其突变广泛关联多种癌症，却因自身特性被视作“不可成药”靶点。本期将详细介绍靶向RAS基因药物的研发突破以及联合治疗的最新策略，带您了解这一领域的进展与挑战。

编者按：

在癌症治疗的漫漫征途中，RAS基因一直是科学家们攻坚的重点堡垒。RAS基因家族（包括KRAS、HRAS和NRAS）编码的小GTP酶蛋白在细胞信号传导中扮演着关键角色，其突变在约30%的人类癌症中被发现，是癌症治疗中极具潜力的靶点。然而，由于RAS蛋白表面光滑、缺乏药物结合口袋，以及细胞内高浓度GTP等因素，RAS基因曾被视为“不可成药”的靶点。但近年来，随着研究的深入和技术的突破，靶向RAS基因的药物研发取得了令人瞩目的进展，为癌症治疗带来了新的曙光。

RAS基因突变与癌症的关系

RAS基因突变主要发生在G12、G13和Q61位点，这些突变导致RAS蛋白的内在GTP水解活性受损，使蛋白持续处于GTP结合的激活状态，进而过度激活下游信号通路，如RAS-RAF-MEK-ERK-MAP通路和PI3K-AKT-mTOR通路，促进细胞增殖、存活和转移。在非小细胞肺癌（NSCLC）、胰腺癌和结直肠癌等癌症中，KRAS突变尤为常见，其中KRAS G12C突变在NSCLC患者中约占12%-15%，而胰腺导管腺癌（PDAC）患者中超过90%存在KRAS突变。这些突变不仅与癌症的发生密切相关，还与极差的疾病预后有关。

靶向RAS基因药物的研发突破

1.KRAS G12C抑制剂

KRAS G12C突变因其相对正常的GTP水解速率和存在反应性半胱氨酸残基，成为首个可靶向的RAS突变。Sotorasib和Adagrasib是两款具有代表性的KRAS G12C抑制剂。

索托拉西布（Sotorasib，AMG-510）：这是首个获批的针对KRAS G12C突变的抑制剂，于2021年5月获得FDA批准，用于治疗KRAS G12C突变NSCLC和结直肠癌患者。其作用机制是通过共价结合KRAS G12C突变蛋白的半胱氨酸残基，将其锁定在非活性的GDP结合状态，从而抑制RAS/MAP激酶通路。

阿达格拉西布（Adagrasib，MRTX849）：是另一种具有高度特异性的针对KRAS G12C突变的口服抑制剂，能穿过血脑屏障，可最大限度地发挥药物效力，显示出良好的疗效，尤其是在胰腺癌模型中表现出肿瘤缩小的效果。

戈来雷赛（Glecirasib，JAB-21822）：由加科思药业自主研发的一种新型口服KRAS G12C抑制剂，通过共价结合KRAS G12C突变蛋白的12位半胱氨酸残基，将其锁定在非活化状态，从而阻断KRAS依赖的信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖并诱导细胞凋亡。可用于治疗携带KRAS G12C突变的多种实体瘤，包括非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌。目前，戈来雷塞在中国、美国及欧洲多国开展了多项临床试验，包括单药治疗和联合用药研究。

2.其他RAS突变抑制剂的探索

尽管KRAS G12C抑制剂取得了突破，但其他RAS突变（如KRAS G12D、G13D和NRAS突变）的靶向治疗仍面临巨大挑战。这些突变的RAS蛋白GTP水解速率高且缺乏半胱氨酸残基，使得药物研发难度极大。

不过，研究人员正在探索多种新策略，如开发针对RAS-SOS蛋白-蛋白相互作用（PPI）的抑制剂。SOS是RAS蛋白激活所必需的鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），通过干扰RAS-SOS复合物的形成，有望抑制RAS蛋白的激活。例如，BI-1701963是首个进入临床试验的泛KRAS抑制剂，它对多种KRAS突变位点（包括G12D、G12V、G12C和G13D）均显示出活性。

针对KRAS G12D等其他亚型突变的药物正在研发中，例如ARS-1620，这是一种新型小分子抑制剂，专门针对KRAS G12C突变体的特定氨基酸位点进行抑制。

针对RAS下游信号通路的药物也在开发中，例如MEK抑制剂（如曲美替尼和科替尼布）和RAF抑制剂（如达拉非尼），这些药物通过阻断RAS/RAF/MEK信号通路来抑制肿瘤生长。

3.靶向RAS下游信号通路

由于直接靶向RAS蛋白的难度，早期研究多聚焦于靶向其下游信号通路。例如，RAF抑制剂通过抑制RAF蛋白的活性，进而阻断RAS-RAF-MEK-ERK-MAP通路。RAF二聚体抑制剂如AZ-628、belvarafenib、LY3009120和LXH-254等，能够有效抑制RAF单体和二聚体的活性，对RAS突变和BRAF突变肿瘤均显示出一定的疗效。目前，belvarafenib（HM95573、GDC5573、RG6185）和LXH-254正在进行Ⅰ期临床试验，以评估其在RAS突变肿瘤治疗中的潜力。

联合治疗策略

靶向RAS的药物研发虽为肿瘤治疗领域带来了新的曙光，但耐药性问题却如同一道难以跨越的沟壑，严重制约了其临床应用效果。RAS基因作为肿瘤发生发展过程中的关键驱动基因，其异常激活在多种恶性肿瘤中普遍存在。然而，目前针对RAS的靶向药物在作用于肿瘤细胞时，肿瘤细胞往往会通过多种机制产生耐药性，如基因的二次突变、旁路信号通路的激活以及肿瘤微环境的改变等，这使得单一靶向治疗难以长期有效地控制肿瘤生长。因此，联合治疗策略凭借其能够多维度、多靶点地打击肿瘤细胞的优势，迅速成为当前的研究热点。

特别是在胰腺癌这一恶性程度极高的肿瘤中，由于RAS突变率高达90%，几乎所有的胰腺癌患者都存在RAS基因的异常激活。这使得单纯依靠单一的治疗手段很难取得理想的治疗效果，联合治疗被认为是提高疗效的关键所在。在众多联合治疗方案中，将KRAS抑制剂与免疫疗法、PI3K/AKT通路抑制剂或化疗药物联合使用展现出了巨大的潜力。

1.KRAS抑制剂联合免疫疗法

KRAS抑制剂能够特异性地抑制KRAS蛋白的活性，阻断其下游信号通路的传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。但当肿瘤细胞对KRAS抑制剂产生耐药性时，联合免疫疗法可以发挥协同作用。免疫疗法通过激活患者自身的免疫系统，增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。KRAS抑制剂在抑制肿瘤细胞的同时，可能会改变肿瘤微环境，使其更有利于免疫细胞的浸润和激活，进而提高免疫疗法的效果。例如，在一些临床前研究中发现，KRAS抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用，能够显著延长小鼠模型中肿瘤消退的时间，并降低肿瘤复发的风险。

2.KRAS抑制剂联合PI3K/AKT通路抑制剂

PI3K/AKT通路在肿瘤细胞的生长、存活、代谢和血管生成等方面发挥着重要作用，并且与RAS信号通路存在密切的交互作用。当KRAS抑制剂发挥作用时，肿瘤细胞可能会激活PI3K/AKT通路作为代偿机制来维持生存。此时，联合使用PI3K/AKT通路抑制剂可以同时阻断这两条关键的信号通路，从多个环节抑制肿瘤细胞的生长和增殖，克服单一KRAS抑制剂治疗时肿瘤细胞的耐药性问题。临床试验数据也表明，这种联合治疗方案在部分肿瘤患者中能够显著提高客观缓解率和无进展生存期。

3.KRAS抑制剂联合化疗

化疗药物作为传统的肿瘤治疗手段，具有广谱的抗肿瘤活性。将KRAS抑制剂与化疗药物联合使用，一方面可以利用化疗药物直接杀伤肿瘤细胞，减少肿瘤负荷；另一方面，KRAS抑制剂可以增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，降低肿瘤细胞的耐药性。这种联合治疗方式在一些实体瘤的临床试验中已经取得了初步的积极结果，患者的生存期得到了延长，生活质量也有所改善。

总结

靶向RAS基因的药物研发为癌症治疗带来了新的希望，但目前仍面临诸多挑战。一方面，尽管KRAS G12C抑制剂在临床试验中取得了积极结果，但其单药治疗的客观反应率（ORR）仍不理想，且耐药性问题逐渐显现。另一方面，针对其他RAS突变的药物研发仍在探索中，需要进一步深入研究RAS蛋白的结构和功能，以及其在不同癌症中的作用机制。

此外，随着精准医疗的发展，基于患者肿瘤基因特征的个体化治疗方案将成为未来癌症治疗的主流趋势。通过检测患者肿瘤细胞中的RAS基因突变情况，为患者量身定制最合适的靶向治疗方案，有望将治疗效果最大化，减少不必要的副作用。

总之，靶向RAS基因的药物研发已经取得了显著进展，从“不可成药”到逐步突破，为癌症患者带来了新的治疗选择和希望。未来，随着研究的不断深入和技术的不断创新，相信会有更多有效的靶向RAS基因的药物问世，为战胜癌症贡献更多力量。

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来源：医悦汇一点号