摘要：他们借助于具有超高分辨率的电子显微镜，看见癌细胞会借助隧道纳米管（TNTs），从自然杀伤T细胞中抽吸线粒体，一方面加强自身的代谢能力，另一方面削弱T细胞的免疫功能。

*仅供医学专业人士阅读参考

2021年底，哈佛医学院的研究人员在《自然·纳米技术》杂志发表了一篇出人意料的研究论文[1]。

他们借助于具有超高分辨率的电子显微镜，看见癌细胞会借助隧道纳米管（TNTs），从自然杀伤T细胞中抽吸线粒体，一方面加强自身的代谢能力，另一方面削弱T细胞的免疫功能。

德国雷根斯堡大学的研究人员在看完这个研究之后，竟激动地飙出一句中文，“这不就是《三十六计》里的‘釜底抽薪’吗”[2]。

哈佛团队的研究人员可能没有想到，他们看到的并不是癌细胞的全部手段。实际上，癌细胞用的不是 “釜底抽薪”，而是“偷梁换柱”。

今天，由日本千叶县癌症中心和冈山大学富坚庸介领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》上发表了一篇重磅研究论文[3]。

他们发现，癌细胞可以借助于隧道纳米管和细胞外囊泡，将DNA发生突变的失能线粒体输送到T细胞中。更厉害的是，跟着失能线粒体进入T细胞的，还有附着在线粒体表面的线粒体自噬抑制蛋白USP30。最后，癌细胞的失能线粒体会替换掉T细胞的健康线粒体，进而抑制T细胞的活化，让癌细胞实现免疫逃逸。

癌细胞的这波操作实属过分，不仅挖了T细胞的“矿”，还要把人家当“垃圾回收场”。

真不带这么欺负人的。

论文首页截图（上）及机制示意图（下）

众所周知，肿瘤内的T细胞存在线粒体功能障碍的情况。

虽然背后的原因可能有很多，但是在了解到癌细胞与T细胞之间可以转移线粒体之后，富坚庸介就想知道T细胞里面的异常线粒体是不是来自于癌细胞。

于是他们给12名不同癌症患者的肿瘤浸润T细胞（TIL）线粒体DNA（mtDNA）测了个序，发现其中有5名患者的肿瘤浸润T细胞中存在发生突变的线粒体DNA。

随后，他们基于7名患者的癌细胞，构建了与T细胞相匹配的癌细胞系，有4名患者的肿瘤浸润T细胞中存在线粒体DNA突变，其中3名患者的肿瘤浸润T细胞mtDNA突变，与癌细胞mtDNA突变相同，而且这些线粒体都存在形态异常问题。这一发现意味着，T细胞和癌细胞之间可能存在线粒体转移。

04号癌症患者的T细胞和癌细胞中线粒体情况

为了进一步证实癌细胞的线粒体进入到T细胞了，富坚庸介团队给携带野生型mtDNA的癌细胞和携带突变型mtDNA的癌细胞，都做了线粒体荧光标记。然后，将两种癌细胞分别与T细胞共培养。

他们发现，在初始的24小时之内，没有线粒体转移。但是在共培养24小时之后，就可以观察到线粒体从癌细胞进入T细胞的现象，而且mtDNA是否突变不影响线粒体从癌细胞进入T细胞。

他们还发现，无论是隧道纳米管抑制剂，还是小细胞外囊泡（约200纳米）释放抑制剂，都可以大幅降低癌细胞线粒体往T细胞中迁移。这说明，癌细胞可以通过直接和间接的方式，往T细胞中转移线粒体。

共培养之后，癌细胞中的线粒体转移到T细胞中

接下来的问题是，肿瘤浸润T细胞中的线粒体会不会被癌细胞来源的线粒体完全替换掉呢？

基于对单个T细胞的长时间观察，富坚庸介团队发现，在共培养大约15天的时候，一部分T细胞的线粒体居然会完全被肿瘤来源的线粒体替换掉。

这个现象激发了研究人员的好奇心，他们发现，原来肿瘤微环境中的癌细胞会释放活性氧（ROS），这些ROS会导致周围T细胞发生线粒体自噬，而T细胞中癌细胞来源的线粒体对ROS诱导的线粒体自噬有抗性。

究其背后原因，竟然是癌细胞在递送线粒体的时候，随同线粒体投递的还有去泛素化酶USP30，USP30会抑制Parkin介导的泛素化，导致线粒体自噬难以发生，进而保护了肿瘤来源的异常线粒体。如此一来，时间一长，肿瘤浸润T细胞内就只能剩下癌细胞来源的线粒体了。

癌细胞送给T细胞的不止异常线粒体，还有线粒体的贴身保镖USP30

遗憾的是，癌细胞投递给T细胞的线粒体并不是什么好东西，而是功能受损且有害的线粒体。

简单来说，T细胞在接受了来自癌细胞的mtDNA突变线粒体之后，就会衰老，并出现效应功能和记忆形成缺陷，以及代谢异常。这进一步会导致CD8阳性T细胞不能被有效激活，甚至不响应PD-1抑制剂的治疗。

不难看出，癌细胞转移给肿瘤浸润T细胞的mtDNA突变线粒体，不仅成功削弱了T细胞的抗肿瘤免疫功能，帮助肿瘤实现免疫逃逸；还抑制了T细胞对免疫治疗的反应。真可谓是双重打击。

好消息是，用细胞外囊泡释放抑制剂GW4869处理，可以减少癌细胞mtDNA突变线粒体往T细胞中迁移，改善T细胞的功能，抑制肿瘤的生长，甚至恢复肿瘤对免疫治疗的敏感性。

抑制癌细胞释放外囊泡，可以抑制肿瘤生长，提升免疫治疗效果

重要的是，上述发现在人体内是否存在呢？

富坚庸介团队分析了95名黑色素瘤患者和86名非小细胞肺癌患者的临床数据，发现存在mtDNA突变的患者，接受PD-1抑制剂治疗后的无进展生存期和总生存期明显短于没有mtDNA突变者。

也就是说，即使是在癌症患者体内，肿瘤微环境中的mtDNA突变线粒体转移，可能也会损害抗肿瘤免疫力，进而导致免疫治疗疗效降低。

机制示意图

总的来说，富坚庸介团队这项研究发现，部分肿瘤浸润T细胞和癌细胞中存在相同的mtDNA突变；他们还证实癌细胞中mtDNA突变线粒体可以经由隧道纳米管和细胞外囊泡进入肿瘤浸润T细胞；随后，mtDNA突变线粒体会替换掉T细胞中正常的线粒体，导致T细胞失能、不响应免疫治疗。

值得注意的是，在肿瘤患者中，肿瘤组织中存在mtDNA突变线粒体与免疫治疗预后不良有关。这些发现共同表明，mtDNA突变的线粒体从癌细胞转移到肿瘤浸润T细胞，会导致线粒体功能障碍和抗肿瘤免疫力受损。据了解，这也是科学家首次证实两种不同类型细胞之间存在线粒体双向转移。

虽然癌细胞把“偷梁换柱”这招玩儿的很溜，但是也就是在一年前，科学家已经发现了利用线粒体转移反制肿瘤的办法。

去年2月份，浙大和上海交大的研究人员发现，骨细胞也可以通过隧道纳米管往肿瘤细胞里送线粒体，只不过骨细胞的线粒体打入肿瘤细胞后，会释放mtDNA到肿瘤细胞的细胞质中，激活cGAS/STING通路、增强肿瘤免疫原性，吸引免疫细胞前来杀伤[4]。

去年9月份，文章开头介绍的哈佛医学院团队又发现，骨髓基质细胞（BMSC）可以与CD8阳性T细胞建立隧道纳米管连接，为T细胞输送线粒体，提升T细胞的增殖和浸润能力，让T细胞也更不容易耗竭[5]。

由此看来，线粒体的转移既可以成为抗癌的药物靶点，也可以成为抗癌的方法。期待科学家能用好这把双刃剑。

参考文献：

[1].Saha T, Dash C, Jayabalan R, et al. Intercellular nanotubes mediate mitochondrial trafficking between cancer and immune cells. Nat Nanotechnol. 2022;17(1):98-106. doi:10.1038/s41565-021-01000-4

[2].Baldwin JG, Gattinoni L. Cancer cells hijack T-cell mitochondria. Nat Nanotechnol. 2022;17(1):3-4. doi:10.1038/s41565-021-01006-y

[3].Ikeda, H., Kawase, K., Nishi, T. et al. Immune evasion through mitochondrial transfer in the tumour microenvironment. Nature. 2025. doi:10.1038/s41586-024-08439-0

[4].Zhou H, Zhang W, Li H, et al. Osteocyte mitochondria inhibit tumor development via STING-dependent antitumor immunity. Sci Adv. 2024;10(3):eadi4298. doi:10.1126/sciadv.adi4298

[5].Baldwin JG, Heuser-Loy C, Saha T, et al. Intercellular nanotube-mediated mitochondrial transfer enhances T cell metabolic fitness and antitumor efficacy. Cell. 2024;187(23):6614-6630.e21. doi:10.1016/j.cell.2024.08.029

本文作者丨BioTalker

来源：奇点网