摘要：近日，“Cleveland Clinic” 发布一则消息：一位被晚期黑色素瘤折磨的患者，在接受 TIL 细胞疗法这一创新性细胞治疗方案后，治疗效果显著。患者体内肿瘤不断缩小，生活质量大幅提升，成功摆脱疾病阴霾，重获新生。
近日，“Cleveland Clinic” 发布一则消息：一位被晚期黑色素瘤折磨的患者，在接受 TIL 细胞疗法这一创新性细胞治疗方案后，治疗效果显著。患者体内肿瘤不断缩小，生活质量大幅提升，成功摆脱疾病阴霾，重获新生。
▲图源“Cleveland Clinic”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
一、TIL细胞助晚期黑色素瘤患者一扫阴霾
（一）“屡战屡败”的艰难抗癌拉锯战
2014年，时年32岁的M女士，在刚刚生产完3天，不幸确诊为一种特殊类型的癌症——2期结膜黑色素瘤。这是一种罕见的眼癌，会影响覆盖眼睑内侧和眼白部分的透明组织。约占所有眼部肿瘤的 2%，约占所有黑色素瘤的 0.25%。之后她再次接受手术切除了肿瘤的剩余部分。
尽管手术后没有癌症残留的迹象，但遗憾的是，在8年后（2022年），她的癌症复发了！此时检测结果显示，她已发展到4期黑色素瘤。医生及时为M女士制定了治疗方案，她开始接受了一种名为免疫检查点抑制剂的标准免疫治疗方法，帮助免疫系统更好地发现和攻击癌细胞。但好景不长，她在经历了从贝尔氏麻痹症到神经病变等各种罕见的副作用之后，癌症再次复发。雪上加霜的是，由于她的病情罕见，她没有资格参加临床试验，而且此时临床已无其他适合她的治疗方案了。
（二）TIL细胞疗法，带来新的转机
然而，天无绝人之路，她的医生告诉M女士，最近有一款刚刚获得美国FDA批准的一款TIL细胞疗法——即“Lifileucel”！这是全球首款针对无法切除或转移性黑色素瘤且对其他疗法没有反应的患者采用的细胞疗法。
M女士的肿瘤内科医生Lucy博士表示“TIL疗法是一种首创的、重要的治疗选择，它完全个性化，直接根据患者情况制定，尤其是对于那些尝试过所有标准黑色素瘤疗法的患者，使用Lifileucel之后疗法会非常持久”。看着年幼的女儿，M女士不想放弃最后一丝希望，最终决定入组接受TIL细胞疗法治疗，她也成为了首批接受该疗法治疗实体瘤癌症的患者之一。
（三）主动出击接受TIL细胞治疗，拥抱前沿医学
2024年5月，米西开始接受 TIL细胞疗法治疗。
▼M女士正在接受TIL疗法输注
→首先，医生对M女士的肿瘤进行活检。手术后，部分肿瘤被送往实验室，她的肿瘤浸润淋巴细胞被提取出来，并在实验室中增殖，以制造更多的TIL细胞。
→之后，她接受了化疗，这样她的免疫系统就会接受注入体内的新 TIL。
→最后，医生将扩增好的TIL细胞回输到M女士体内；并在输注过程后，给予一种名为白细胞介素 2 (IL-2) 的药物，以帮助激活 TIL，更有效地对抗癌症。
▼TIL细胞疗法主要治疗过程示例图
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（四）从废弃的肿瘤组织中，获取实体瘤“新杀器”
肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TIL）疗法是从患者自身的肿瘤活检组织中，分离出肿瘤细胞周围浸润的淋巴细胞，这些埋伏在癌细胞周围、识别杀伤能力最强的的免疫细胞号称“抗癌敢死队”，由于人体免疫系统因癌症而减弱，TIL细胞虽然可以识别肿瘤，但可能数量不够，可能不足以发挥有效作用。
科研人员将这些分离出的肿瘤周围浸润的淋巴细胞，在实验室扩增后，就能得到数十亿个数量暴增、战斗力升级的TIL大军，回输到患者体内后，可持续寻找并有效地摧毁癌细胞，而且这种“活的”细胞可持续发挥作用，当体内再次出现癌细胞时，可快速识别并及时发动攻击。
▼TIL细胞（蓝色箭头）正在攻击癌细胞（黄色箭头）
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（五）TIL疗法助患者驱散癌症阴霾
在接受FDA批准的新型TIL细胞疗法后，M女士有了新的希望，这种疗法巧妙地利用患者自身T细胞的力量来对抗肿瘤。到目前为止，M女士对TIL疗法的反应良好。她重新找回了生活的乐趣，又能尽情享受跑步等热爱的活动，工作之余也能与丈夫和两个孩子愉快相伴。不仅自我感觉良好，治疗6个月后的影像更是带来了惊喜，影像学检查清晰显示，她体内的癌症病灶在持续缩小（详见下图）。M女士回忆，整个治疗过程十分顺利，幸运的是，她也没有经历任何明显的副作用。
如今，M女士已经42岁了，她感慨自己十分感激黑色素瘤治疗领域的进步。自从32岁首次被诊断出患有黑色素瘤以来，她每天都被癌症的阴影笼罩。当病情发展到第4期，她甚至开始为生命的终结做准备，担心自己不能再陪伴家人了。
M女士表示：“如果不是在癌症复发后不久就出现了TIL细胞这种新疗法，我可能早就不在人世了。了解这些治疗方法，并为自己争取机会至关重要。与癌症斗争，绝不能放弃”！M女士也希望通过分享自己的经历，让更多人了解TIL疗法，为那些同样身处困境的患者带来希望。
· 全球肿瘤医生网温馨提示 ·
本文中提到的M女士无疑是幸运的，首先，她切除的肿瘤组织中，存在着大量T细胞；其次，后续的TIL细胞分离并扩增成功；再次，在TIL细胞制备过程中，她的病情及健康状况并未继续恶化；最后，她的身体足以耐受下一阶段的治疗，并在TIL细胞回输完成后，坚强地完成了的IL-2治疗，并最终走出了癌症阴霾！
二、隐藏在肿瘤组织中抗癌先行军-TIL细胞，开启实体瘤治疗新纪元
与 CAR-T 一样，TIL 疗法是一种一次性治疗，2024年首款TIL细胞疗法已获得美国FDA批准，主要用于黑色素瘤的治疗。另有多项研究显示，TIL细胞疗法在治疗宫颈癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌、胆管癌、乳腺癌等多款实体瘤方面，也具有不俗的实力。
（一）TIL细胞联合溶瘤腺病毒TILT-123，助转移性粘膜黑色素瘤患者完全缓解
粘膜黑色素瘤是一种侵袭性组织学亚型，与较低总体生存率和治疗反应不佳有关。其发病率差异很大，在欧洲占黑色素瘤的 1%，在亚洲则高达 20%。起源于覆盖粘膜的黑色素细胞，头颈部是最常见的部位。据统计，粘膜黑色素瘤的 5 年总体生存率不到 25%，过去几十年来几乎没有改善，复发率很高，约为50%-70%。最近研究表明，肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 疗法在治疗对抗程序性细胞死亡蛋白 1 (anti-PD-1) 疗法有抗性的皮肤黑色素瘤患者有效。
2024 ESMO大会报道了一个“转移性粘膜黑色素瘤患者，在接受TIL细胞+TILT-123（溶瘤腺病毒）联合治疗后，获得完全缓解”的令人振奋的案例（NCT04217473）！
该患者是一位48岁女性，患有血管性血友病，有数月自限性鼻出血病史，后确诊为晚期原发性鼻窦黏膜黑色素瘤，原发性肿瘤几乎完全阻塞了左鼻腔。肿瘤呈 MelanA 和 S100 阳性，BRAF 野生型，程序性死亡配体 1 (PD-L1) 表达 遂开始接受伊匹单抗/纳武单抗治疗。不幸的是，患者在 7 个周期后病情恶化。
最终在最后一次服用纳武单抗9周后，入组接受单次TIL细胞+多轮溶瘤病毒 TILT-123（是一种溶瘤腺病毒，能够在癌细胞中选择性复制，并经过改造，可在复制时表达编码IL-2、TNF-α的两个转基因，旨在刺激免疫渗透到肿瘤并增强细胞毒性 T 细胞活性）治疗。
研究结果显示：该患者在接受单次 TIL输注+多次溶瘤病毒TILT-123治疗后,获得了持久的完全病理缓解（CR），且无需预处理化疗或后处理白细胞介素 2（IL-2）。
治疗前（基线时），患者体内存在 3 处肿瘤病变：包括左鼻腔原发性肿瘤、左侧颈部淋巴结的两处转移瘤（详见下图）。其中一处淋巴结转移瘤在第 5 天被切除，用于 TIL 培养，经组织学分析，确诊为恶性黑色素瘤转移。
▼该患者治疗前影像图
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注：
①图A：正电子发射断层扫描 (PET) 扫描显示，3个 PET 阳性病变位于左鼻腔和颈部左侧淋巴结。
②图B：磁共振 (MR) 扫描T2 加权显示，原发性肿瘤阻塞左鼻腔。
③图C：MR 扫描T2 加权显示，颈部左侧两个淋巴结中的转移。
▼该患者TILT-123治疗后、TIL治疗前后的PET/CT对比
治疗第 36 天，依据 RECIST 1.1 版标准评估，患者病情稳定，肿瘤负荷减少 14%。值得注意的是，无论是注射部位还是未注射部位的肿瘤，均出现了消退现象，消退比例分别为 20% 和 10%。
治疗第 78 天，在完成 TIL 输注后，CT 扫描显示患者达到部分缓解（PR），肿瘤负荷减少 37%，其中注射部位肿瘤消退 50%，未注射部位消退 29% 。
经 TILT-123 的持续治疗后，PET 扫描显示鼻腔肿瘤部位葡萄糖摄取增加。然而，病理报告却显示为完全病理缓解。基于 PET/CT 结果，医生对鼻腔肿瘤进行了手术切除。组织病理学检查显示，该部位呈现广泛炎症，未发现恶性细胞（见图 3）。随后，医生对左侧颈部淋巴结残留处进行活检，同样未检测到恶性细胞。由此，患者被证实达到病理学完全缓解。截至目前，患者在接受TIL细胞治疗后，已存活超过2.5年，且无疾病迹象。
（二）国研GC101 TIL细胞，助晚期肺腺癌肿瘤持续缩小30%
GC101是君赛生物自主研发的全球首款无需清淋和白细胞介素-2注射的天然TIL细胞新药，已有临床数据显示，GC101治疗晚期实体肿瘤的客观缓解率（ORR）＞35%。且有4例患者奇迹般获得完全缓解（CR），无瘤生存时间最长已超3年。
值得一提的是，其中1例合并淋巴结、胸膜和骨转移的晚期肺腺癌患者，既往曾接受过放疗+靶向治疗，但病情仍持续进展，遂入组接受GC101 TIL细胞回输治疗，并在回输TIL细胞后第6周、12周、18周、24周，进行肿瘤影像学评估，第二次增强CT显示靶病灶缩小36%，并最终达到部分缓解（PR）。更惊喜的是，回输24周，在未接受其他治疗的情况下，肿瘤病灶持续缩小。
▼该患者在接受TIL回输治疗前，以及治疗6周、12周、18周、24周的CT对比
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更值得欣慰的是，就在本月这款GC101 TIL注射液又有了新的进展，其首个关键性II期注册临床试验，已获得中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)批准，用于晚期黑色素瘤的治疗，该研究将由北京大学肿瘤医院牵头开展。阅读原文了解详情：无癌生存超5年！我国自研全球第一款免清淋TIL疗法—GC101，首个Ⅱ期研究获批临床
（三）TIL细胞疗法助转移性乳腺癌患者，获得完全缓解
《临床肿瘤学杂志》曾报道过一个转移性乳腺癌患者，经TIL细胞疗法+派姆单抗治疗后，获得完全缓解的案例！
这位患者在接受TIL细胞治疗前，已出现胸壁（左上）、肝脏（左下）转移病灶，入组接受TIL细胞治疗后，肿瘤完全缩小（详见下图），她幸运地获得了完全缓解（CR）。更为惊喜的是，治疗5年后复查影像学显示，她至今仍未患癌症。
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三、小编寄语
肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法自1988年首次应用于临床以来，已走过30余载的发展历程。相较于其他免疫细胞疗法，TIL疗法独具将患者自身肿瘤组织“变废为宝”的神奇功效，堪称实体瘤治疗领域当之无愧的抗癌黑科技。它既适用于早期癌症患者，可有效预防肿瘤的复发与转移；又能作为晚期患者的挽救性治疗手段，为癌症患者带来一线生机。
然而，令人遗憾的是，以往许多患者在手术切除肿瘤组织后，通常仅会提取一小部分用于制作病理蜡块以进行病理诊断，而其余大部分肿瘤组织则会被当作医疗垃圾丢弃，这无疑致使患者体内潜藏的抗癌能力极强的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）被白白浪费。此外，值得关注的是，TILs 细胞数量会随着肿瘤的进展而逐渐减少，并且在术后接受辅助性治疗（如放疗、化疗）时，不仅癌细胞会受到杀伤，体内的免疫细胞也可能受到影响。因此，建议患者务必珍惜这或许仅有一次的宝贵抗癌机会。在术前应积极与主治医师进行沟通，尽可能地保留新鲜的肿瘤标本组织，并联系专业机构对 TIL 细胞进行分离和冻存，做到未雨绸缪。想了解TILs疗法制备或冻存更多信息的患者，可将治疗经历、近期检查报告等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部，了解详细的入排标准。
四、参考资料
[1]Monberg T J,et al.Durable complete response after combined treatment with tumor-infiltrating lymphocytes and oncolytic adenovirus (TILT-123) in a patient with metastatic mucosal melanoma[J]. Immuno-Oncology and Technology, 2024, 24: 100726.
https://www.esmoiotech.org/article/S2590-0188(24)00023-6/fulltext
[2]https://www.juncell.com/en
[3]https://my.clevelandclinic.org/patient-stories/834-woman-with-advanced-melanoma-sees-promising-results-with-innovative-cellular-therapy
来源：全球肿瘤医生网
