杏林三重奏之奏鸣曲：陈益定教授解读DESTINY-Breast09研究

摘要：德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan ，T-DXd）作为新一代HER2抗体偶联药物，不断扩展治疗边界并前移治疗线序。在刚刚落幕的2025年ASCO大会上公布的DESTINY-Breast09研究（DB-09研究），是首个成功挑战HER2阳

编者按：德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan ，T-DXd）作为新一代HER2抗体偶联药物，不断扩展治疗边界并前移治疗线序。在刚刚落幕的2025年ASCO大会上公布的DESTINY-Breast09研究（DB-09研究），是首个成功挑战HER2阳性晚期乳腺癌（HER2+ ABC）一线治疗标准THP（曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋多西他赛）的III期临床研究，T-DXd联合帕妥珠单抗(T-DXd＋P）以长达40.7个月的无进展生存期（PFS）刷新了HER2+ ABC一线治疗PFS的历史记录。为传递前沿进展、紧跟学术动态，《肿瘤瞭望》邀请乳腺癌知名专家带来“第九命运交响曲·杏林三重奏”系列解读报告。本期解读中，浙江大学医学院附属第二医院陈益定教授在ASCO大会现场接受我们的采访，挖掘DB-09研究的亮点数据，共同见证T-DXd改写HER2+ ABC一线治疗标准。

《肿瘤瞭望》：万众瞩目的DB-09研究获得了阳性结果，T-DXd成功挑战当前一线治疗THP双靶方案。您如何评价该研究中T-DXd＋P一线治疗的疗效和安全性？

陈益定教授：DB-09无疑是本次ASCO大会乳腺癌领域最受关注的重磅研究之一。研究公布后，大会现场的掌声经久不息。此前的DB-03研究已经刷新了HER2+ mBC二线治疗的“天花板”，而这次DB-09研究又创造了一线治疗PFS获益的“历史新高”。

首先在主要终点方面，盲态独立评审中心（BICR）评估T-DXd＋P组的中位PFS长达40.7个月，相较于THP组（26.9个月）显著延长13.8个月，疾病进展或死亡风险显著降低44%（HR 0.56，95%CI：0.44~0.71，P＜0.00001）。长达40.7个月的中位PFS，是目前HER2+ ABC一线治疗III期研究的最长PFS，意味着患者可以通过此方案可获得长期的疾病控制，有望实现高质量的长期生存。而在研究者评估的PFS中，T-DXd＋P组显著延长了20个月（40.7 vs 20.7个月，HR 0.49，95%CI：0.39~0.61，P＜0.00001）。

△DB-09研究：BICR和研究者评估的PFS

亚组分析显示，不同患者均有一致的PFS获益。基线患者有超过43%的患者接受过（新）辅助治疗，有大约30%的患者存在PIK3CA突变，有大约54%的患者为HR+（即三阳性乳腺癌）；而亚组显示初诊（HR 0.49）或复发（HR 0.63）患者、HR+（HR 0.61）或HR-（HR 0.52）患者、有（HR 0.52）或无PIK3CA突变（HR 0.57）患者均有一致的PFS获益。

△DB-09研究：BICR评估的PFS亚组分析

OS尚未成熟（成熟度16%），目前已显示有一定的获益趋势（HR 0.84）。在后线抗HER2治疗非常丰富的情况下，OS阳性结果难度较大，目前多数此类研究中OS并非主要终点。但从此次报道的PFS2结果来看，T-DXd＋P组和THP组分别为未达到和36.5个月，风险显著降低40%（HR 0.60，95%CI：0.45~0.79，P=0.00038）。

△DB-09研究：研究者评估的PFS2

从近期疗效来看，T-DXd＋P具有强效持久的肿瘤缓解效果。T-DXd＋P组的ORR高达85.1%，高于THP组的78.6%；其中T-DXd＋P组的完全缓解（CR）率相较于THP组提高了1倍（15.1% vs 8.5%）；两组的中位持续缓解时间（DoR）分别为39.2个月和26.4个月。这些数据再次证实了T-DXd具有强大的肿瘤退缩作用，优化传统化疗方案。尤其对于需要快速控制肿瘤的高瘤负荷患者而言，T-DXd能够起到“立竿见影”的效果，大大增强医生和患者的治疗信心。

△DB-09研究：BICR评估的ORR和DoR

安全性方面，在治疗持续时间更长（21.7 vs 16.9个月）的情况下，T-DXd＋P组和THP组≥3级的治疗期间不良事件（TEAEs，54.9% vs 52.4%）、严重TEAE（27.0% vs 25.1%）发生率相当。这些研究药物的不良事件谱与既往报道一致。值得注意的是，T-DXd＋P组的血液毒性低于THP组，≥3级中性粒细胞减少（23.9% vs 33.2%）、白细胞减少（4.5% vs 17.5%）发生率均低于THP组。在特殊不良事件方面，T-DXd＋P组的间质性肺病/非感染性肺炎（ILD/p）与既往报道相似，任意级别事件率为12.1%（共46例），但大多数（44/46）为1-2级轻度事件，仅有2例（0.5%）5级事件，没有3-4级事件；此外，T-DXd＋P并未增加心脏毒性，两组的不同级别左心功能不全发生率均相似。

△DB-09研究：研究者评估的常见治疗相关TEAEs

《肿瘤瞭望》：随着DB-09研究的数据公布，您认为T-DXd将如何进一步影响HER2+晚期乳腺癌的临床实践？

陈益定教授：首先，DB-09是第一个成功挑战当前THP曲帕双靶方案的III期临床试验，此前报道的III期PHILA研究中，PyHT（吡咯替尼＋曲妥珠单抗＋多西他赛）挑战的“对手”则是更早前的单靶HT方案（曲妥珠单抗＋多西他赛）。可以预见，DB-09报道阳性结果后，国内外临床实践的一线标准治疗将真正迎来变革。

再者，从DB-09研究设计来看，提供了更加丰富的、简化的一线治疗选择。无论是传统标准的THP方案，还是新近报道的PyHT方案，均为含化疗的至少三药联合方案，而DB-09研究简化至T-DXd单药或联合帕妥珠单抗的两药联合方案，均为“无化疗”方案。T-DXd单药组预计会在PFS最终分析时揭盲，我们对此充满期待。

从DB-09的研究结果来看，T-DXd＋帕妥珠单抗一线治疗取得了超长PFS，不仅创造了新的历史记录，更重要的是使HER2+ ABC成为可以长期控制的“慢性病”，患者能够长期处于生活质量更好的疾病控制状态，而且有望在后续治疗中接受更多其他新型治疗方案，晚期患者十年生存将不再是“遥不可及的梦”。

《肿瘤瞭望》：T-DXd在HER2+乳腺癌领域的治疗线序不断前移，您对其在早期治疗领域的治疗应用有怎样的期待？

陈益定教授：T-DXd的药物机制优化，使其相较化疗有增效减毒的优势，早期治疗的疗程相对晚期治疗更短，这种优势可能会体现得更明显。因此我们非常希望能够继续将T-DXd前移至乳腺癌早期治疗。据报道，T-DXd新辅助治疗的DESTINY-Breast11研究已获得阳性结果，并将在今年的国际会议上公布数据。这项研究提供“去蒽环”乃至“无化疗”的新辅助治疗方案，有望进一步改变临床实践。

另一项是DESTINY-Breast05研究，则是针对新辅助治疗后未达到pCR的高危患者，采用T-DXd作为强化辅助治疗。我们中心也参加了DB-05研究，从目前的研究用药来看，入组患者接受T-DXd辅助治疗的过程非常顺利，安全性非常好，并且表现出更好的获益趋势。当然，我们也在收集研究治疗期间的不良事件，包括大家比较关心的ILD/p特殊不良事件，而我们中心的T-DXd治疗患者目前还没有发生ILD/p事件，相反对照组中T-DM1对血小板的影响更令我们担忧。DB-03研究已经在晚期二线治疗成功挑战T-DM1，我们非常希望在DB-05研究中，T-DXd能够再次成功挑战T-DM1，使更多乳腺癌患者获得治愈希望。

▌参考文献：

[1]Sara Tolaney,et al.trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line (1L) treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2–positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer (a/mBC): Interim results from DESTINY-Breast09.J Clin Oncol 43, 2025 (suppl 17; abstr LBA1008)

[2]Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344(11):783e92.

[3]Swain SM, Kim SB, Cortés J, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA study): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2013;14(6):461-471. doi:10.1016/S1470-2045(13)70130-X

[4]Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial. BMJ. 2023;383:p2665. Published 2023 Nov 16. doi:10.1136/bmj.p2665

[5]von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(7):617-628. doi:10.1056/NEJMoa1814017