摘要：接触到一个特应性皮炎有点严重的女孩子，她说身上很多地方都有皮损以及色素沉着。最近她认识一个很有感觉的男生，但因为身上疤痕的问题，一直不敢坦然面对，甚至觉得自己这一生都会背着这个包袱，永远无法幸福。

接触到一个特应性皮炎有点严重的女孩子，她说身上很多地方都有皮损以及色素沉着。最近她认识一个很有感觉的男生，但因为身上疤痕的问题，一直不敢坦然面对，甚至觉得自己这一生都会背着这个包袱，永远无法幸福。

其实，我觉得不要那么悲观，因为新技术不断出现，可能会让特应性皮炎的难题也被攻克。今天来和大家聊聊如何应对自身免疫疾病？

01，嵌合免疫细胞治疗自身免疫疾病

就拿过去的2024年为例，如果你关注过科技进展，也会发现新技术的加速应用。

2024年最值得关注的科技是什么？不同领域的人各有关注重点。有趣的是，顶级期刊Nature和Science的年度十大科学科技上，同一个科学问题上观点一致，即利用嵌合免疫细胞治疗自身免疫疾病【1,2】。自身免疫类疾病常伴有数病并存的表现，生物制剂新疗法的出现为这类复杂疾病的治疗带来新希望。

目前，国内也涌现了很多创新药企，开发了各种针对自身免疫病发病因子的药物，比如针对IL-4的——司普奇拜单抗（用于治疗：特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉）；对IL-1的——利纳西普（用于治疗：青少年冷吡啉相关周期性综合征）；和针对IL-17的——赛立奇单抗（用于治疗：银屑病）等等。

而这次Nature和Science十大都给了嵌合免疫疗法用于自身免疫疾病，那对于特应性皮炎这种自身免疫疾病，未尝不是一个新的可能。

02，自身免疫病，免疫系统的“自我攻击”

曾在《武林外传》中，秀才和姬无命的精彩辩论，让姬无命得出“我杀我自己”的悖论，此后“我X我自己”成为经典梗在很多弹幕、聊天里中广泛传播。而自身免疫病，正是现实中的“我X我自己”。人体的免疫系统本是强大的守护者。既能抵御外来细菌、病毒等有害微生物，又能清理自身有害的病变，如炎症、变异细胞等。然而，在自身免疫病患者体内，免疫系统却 “敌我不分”，将攻击矛头指向自身。

在众多自身免疫相关病症中，2 型炎症疾病较为常见且复杂，涵盖特应性皮炎、过敏性鼻炎、哮喘、食物过敏等多种疾病。下面以发展相对成熟、逻辑链较为清晰的特应性皮炎为例，看看科学家和医生如何破解自身免疫难题。

03，什么是特应性皮炎？

特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）是一种慢性皮肤炎症，与其他皮炎不一样，它属于自身免疫疾病。因为机体的免疫细胞对皮肤屏障受损产生持续性异常应答，引发难以治愈的皮炎症状。不仅如此，特应性皮炎还常引发鼻炎、哮喘等疾病，可谓 “一病变多病”，因此，探寻有效的应对方法迫在眉睫。

那如何应对自身免疫病——特应性皮炎？下面就来和大家聊聊。

04，简单粗暴的方法——压制免疫

首先，简单粗暴的开端：压制免疫，由于大量人群饱受特应性皮炎困扰，相关应对研究很早就已展开。研究人员发现特应性皮炎与免疫关系密切，于是临床选择了一个看似简单直接的方法：压制免疫。毕竟免疫在特应性皮炎发病中起关键作用，压制免疫，确实能减轻皮炎症状。但很快，问题接踵而至。

人体免疫是全方位保障机体健康的，当整体免疫被压制，各种问题纷纷显现。使用免疫抑制剂后，急性肾损伤、肝中毒、发热等免疫抑制剂相关临床事件发生率升高【3】。同时，癌症发病率也有所上升。这不难理解，因为识别和清除肿瘤细胞是免疫的重要功能之一，免疫被压制后，对肿瘤的监管能力减弱，癌症发生风险自然增加。

05，相对精准的突破：JAKi免疫抑制剂

面对广泛免疫抑制剂的问题，研究人员经过不断的探究发现，JAK在特应性皮炎发病中占据重要位置地位。作为一种非受体型酪氨酸激酶，JAK能与多种细胞因子（如白细胞介素ILs）相互作用，形成复杂的免疫信号网络，而JAK抑制剂可以通过抑制JAK的活性，阻断免疫细胞的信号转导，调节免疫反应，从而发挥免疫抑制作用。

很快，一系列针对JAK的抑制剂被开发出来，比如口服型JAK抑制剂乌帕替尼（Upadacitinib）、阿布昔替尼（Abrocitinib）、外用型JAK抑制剂迪高替尼（Delgocitinib）和 芦可替尼（Ruxolitinib）等，极大丰富了特应性皮炎的治疗手段。

然而，随着用药时间延长，新问题逐渐暴露。一方面，JAK涉及多个细胞因子信号通路，抑制JAK，不可避免地会对其他正常生理功能产生影响。另一方面，当细胞内JAK1抑制剂浓度升高时，JAK1抑制剂会选择性丧失，导致治疗效果下降。因此，我们仍需要更精准的治疗策略

06，更精准的进阶：单抗药物

如何实现更精准的治疗？随着对特应性皮炎研究的深入，发现这是一个极为复杂的过程，因为特应性皮炎涉及多个基因，难以通过针对单个基因解决问题，而广谱性治疗又会重蹈覆辙。那么，能否找到一种同时应对多个基因的方法呢？这就需要借助蛋白质结构。蛋白质结构的空间构象上不同部位有对应的结合位点，利用这一特性可让蛋白质发挥多重功能。

在应对特应性皮炎及过敏性鼻炎、哮喘、过敏等2 型炎症疾病时，科学家将目光投向JAK之外的IL家族，寻找能结合多个IL的蛋白质抗体就成为了关键。事实上，这个想法难度极大，以司普奇拜单抗的研发为例，从百亿级抗体库中筛选，绝大多数抗体皆无法结合多个位点，或存在结合稳定性等问题。

经过多重筛选，最后才获得了500个具有较大潜力的高结合抗体，再根据空间构象进一步筛选，最终才得到了稳定性及免疫原性良好的司普奇拜单抗。从蛋白质结构来看，司普奇拜单抗在结合蛋白质空间结构上具有明显优势，它可同时结合IL-4Rα，IL-13 Rα1和IL-13。而这些白介素因子正是特应性皮炎发生过程中的关键因子。

临床研究表明，司普奇拜单抗能更好地应对特应性皮炎，EASI-75应答率高达92.5%。它还能有效改善特应性皮炎的瘙痒症状，起效相对迅速。据医生反馈，部分患者用药1日即可感到瘙痒改善，随后皮疹逐渐消退，整体改善速度在同类药物中领先。

临床数据也显示，司普奇拜单抗对头颈部、躯干部、四肢部位均有改善作用。尤其是以往生物制剂皮损消退效果不佳的头颈部，司普奇拜单抗也能取得较好的改善效果。

由于司普奇拜单抗更精准地针对特应性皮炎，在一定程度上避免了传统广泛免疫抑制剂的诸多问题。同时，它在其他免疫相关疾病中也展现出了应用前景，比如最新获批的慢性鼻窦炎伴息肉适应症。

07，未来可期：CAR-T疗法

如今，随着免疫学的发展，新一代免疫疗法——CAR-T疗法正在兴起。CAR-T即chimeric antigen receptor T cells的缩写，中文为嵌合抗原受体T细胞治疗。从名称可知，它是通过对免疫T细胞的改造，使其具备更强的细胞识别能力。而免疫细胞失灵恰恰是各类免疫疾病的根源，特应性皮炎也不例外。在其发病过程中，自身反应性T细胞可以在各个层面参与皮肤的免疫反应【5】。

传统上，我们难以直接操纵T细胞，但近年来CAR-T技术的发展，为其提供了可能。或许在未来，我们将可以看到CAR-T技术在特应性皮炎治疗中的更多应用。

最后，我觉得，2024年的Nature和Science十大都给了嵌合免疫疗法治疗自身免疫病这种极其疑难的疾病，本身意味着这种技术在快速突破，所以特应性皮炎的解决并不遥远，因此不要悲观！

1 NATURE’S 10 Ten people who helped shape science in 2024.Nature | Vol 636 | 19/26 December 2024 | 543

2 SCIENCE 2024 Breakthrough of the year.Science Volume 386, Issue 6727: 2024 Dec 2024

3 Armstrong, April W., et al. "Real-world utilization patterns of systemic immunosuppressants among US adult patients with atopic dermatitis." PLoS One 14.1 (2019): e0210517.

4 Weidinger, Stephan. "Atopic dermatitis. Nature Reviews (2018) 4: 1."

5 Carlier, Tina De Bruyn, et al. "Autoreactive T cells and their role in atopic dermatitis." Journal of autoimmunity 120 (2021): 102634.

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来源：阿豪健康