摘要：手性螺环结构在有机光电领域具有重要的应用前景，尤其是在有机发光二极管和有机激光器中。然而，构建手性螺环结构面临着巨大的挑战，因为这些结构依赖于sp3杂化的四级碳原子作为连接两个相互垂直的π-共轭平面的连接点。此外，现有的合成策略通常需要特定的功能基团来实现立体
手性螺环结构在有机光电领域具有重要的应用前景，尤其是在有机发光二极管和有机激光器中。然而，构建手性螺环结构面临着巨大的挑战，因为这些结构依赖于sp3杂化的四级碳原子作为连接两个相互垂直的π-共轭平面的连接点。此外，现有的合成策略通常需要特定的功能基团来实现立体化学控制，这限制了缺乏此类基团的结构的合成。因此，开发一种能够在不依赖特定功能基团的情况下，从手性醇出发高效构建手性螺环结构的合成方法，对于推动手性化学和有机光电材料的发展具有重要意义。
成果简介
基于此，四川大学游劲松教授、兰静波教授、中国科学院化学研究所赵永生研究员（国家杰青）和南方科技大学余沛源助理教授等人合作提出了利用Friedel-Crafts螺环化反应保留手性的策略，实现了手性螺环桥连共轭碳环的迭代合成。该研究以“Chirality retention in Friedel-Crafts spiroannulation for iterative synthesis of spiro-bridged conjugated carbocycles”为题，发表在《Nature Synthesis》期刊上。
作者简介
游劲松教授，四川大学副校长。在C-H键活化和有机功能材料两个领域做出了系统性创新性研究工作。迄今已在Rev. Chem.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.等具有重要影响的期刊上发表论文。
研究亮点
1、通过机理研究发现，手性保留源于瞬态轴手性碳正离子中间体的手性记忆，这一发现打破了传统认知，为手性化学开辟了新的可能性。
2、利用铑催化的区域选择性C-H活化，实现了从手性醇到手性螺环结构的直接转化，无需特定功能基团，大大简化了合成步骤。
3、通过密度泛函理论（DFT）计算，揭示了反应中保留手性的机制，并验证了在不同反应条件下立体选择性的保持，为手性螺环化合物的合成提供了理论支持。
图文导读
图1 合成共轭全烃碳环化合物面临的挑战及解决方案
图1揭示了手性螺环桥连共轭碳环合成的挑战及本研究的解决方案。传统方法中，手性醇通过Friedel-Crafts反应时，碳正离子的形成常导致外消旋化，使得合成手性有机分子难度极大。本研究发现，在分子内Friedel-Crafts烷基化反应中，手性可以通过瞬态轴手性碳正离子中间体的记忆得以保留，从而合成轴手性螺环桥连共轭碳环。利用铑催化的区域选择性C-H活化法，通过硫苯酰胺与苯乙炔基三级醇的反应，扩展螺环骨架，开发出一种迭代合成序列，构建了手性螺环桥连纯烃寡聚物。在迭代合成的最后一步，所有手性三级醇单元通过Friedel-Crafts反应一次性转化为多个螺环结构，类似于“拉链”过程。这一发现不仅突破了传统合成方法的限制，还为手性螺环化合物的合成提供了新的思路。
图2 核心反应步骤与合成路径
图2展示了实现迭代合成的关键反应步骤和条件优化。以4a为模型底物，通过与不同的苯甲酰衍生物3反应，发现只有3a能够有效地进行环化反应。通过引入甲磺酸抑制区域异构体6的生成，提高目标产物C1TS-1OH（5）的产率。图中还展示了迭代合成路线中每一步的反应条件和产物，包括从C1TS-1OH（5）到C2TS-2OH（13），以及最终通过Friedel-Crafts螺环化反应生成多螺环桥连结构的过程。图2展示了如何通过优化反应条件，实现手性螺环桥连结构的高效合成。
图3 实验验证与机理探究
图3通过一系列实验深入探讨了Friedel-Crafts螺环化反应中手性保留的现象及其机制。展示了从手性三级醇（如（S）-32和（S,S）-34）出发，经过Friedel-Crafts螺环化反应后，手性得以保留，生成的产物具有高对映体过量（e.r.）值。例如，（S）-32在-45°C下反应生成的（S）-33，其e.r.值高达98.2:1.8。此外，通过单晶X射线衍射和HPLC分析，确认了产物的立体化学构型。实验还表明，反应温度对立体选择性有显著影响，较低的反应温度有利于手性保持。
图4 理论计算分析
图4通过密度泛函理论（DFT）计算，深入解析了Friedel-Crafts螺环化反应中手性保留的理论机制。图中展示了两个关键反应路径的自由能变化：一是从手性三级醇（如（S）-32和（S,S）-34）出发，形成轴手性碳正离子中间体（如（aR）-IM-1和（aS,S）-IM-4）；二是这些中间体通过分子内Friedel-Crafts烷基化反应生成手性产物。计算结果表明，碳正离子中间体的轴手性源于其构象偏好，且其短暂存在为手性保留提供了“记忆”。例如，（S）-32形成的（aR）-IM-1中间体，其C-C键形成步骤的能垒为14.3 kcal/mol，而单键旋转的能垒为16.6 kcal/mol，两者之间的能量差（2.3 kcal/mol）解释了手性保留的原因。类似地，（S,S）-34的反应路径中，单键旋转的能垒更高（17.7 kcal/mol），进一步增强了立体选择性。此外，NBO分析揭示了正电荷的离域稳定作用，进一步支持了手性保留的机制。这些理论计算结果不仅为实验观察到的手性保留现象提供了坚实的理论基础，还为设计和优化手性合成反应提供了重要的指导。
图5 手性螺环桥连化合物的迭代合成
图5展示了利用开发的Friedel-Crafts螺环化反应和迭代合成策略，成功合成了一系列手性螺环桥连共轭纯烃化合物。从(R)-13和(S)-13出发，通过核苷取代和Friedel-Crafts螺环化反应，分别生成了(R)-3SpiroC2TS（(R)-15）和(S)-3SpiroC2TS（(S)-15）。进一步从(R,S)-17和(S,R)-17出发，合成了(R,S)-4SpiroC3TS（(R,S)-19）。最终，从(R,S,R)-21和(S,R,S)-21出发，合成了(R,S,R)-5SpiroC4TS（(R,S,R)-23）和(S,R,S)-5SpiroC4TS（(S,R,S)-23）。这些结果证明了在Friedel-Crafts螺环化反应中手性的保留，为合成复杂手性螺环化合物提供了一种高效、简便的方法。
图6 螺桥连共轭结构的扩展及其应用
图6展示了螺环桥连共轭结构的纵向和横向拓展及其在光学领域的应用。通过迭代合成策略，成功合成了多种螺环桥连化合物，如53，以及通过横向拓展得到的(R,R)-56和(S,S)-56等。这些化合物不仅具有优异的光物理性质，如高光致发光量子产率（高达97%）和低激光阈值（6.9 µJ/cm²），还展现出圆偏振激光特性，具有较大的不对称因子。这些结果表明，所开发的合成方法不仅能够高效构建复杂的螺环桥连结构，还能为高性能有机光学材料的开发提供新的途径。
总结展望
本研究通过揭示Friedel-Crafts螺环化反应中手性保留的机制，开发了一种新的迭代合成策略，实现了手性螺环桥连共轭碳环的高效合成。这一策略不仅克服了传统方法中由于碳正离子形成导致的外消旋化问题，而且为合成具有多个立体中心的手性螺环化合物提供了一种简便、高效的方法。通过DFT计算，本研究深入理解了手性保留的机制，为未来设计和合成更多具有特定手性结构的有机化合物提供了理论基础。
文献信息
Chirality retention in Friedel-Crafts spiroannulation for iterative synthesis of spiro-bridged conjugated carbocycles. Nature Synthesis, https://doi.org/10.1038/s44160-025-00817-4
来源：朱老师讲VASP
