摘要：在基因治疗领域和合成生物学领域，科学家们一直面临一个关键挑战：如何让基因只在特定细胞中表达，从而避免对无关组织或细胞的伤害或影响。

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在基因治疗领域和合成生物学领域，科学家们一直面临一个关键挑战：如何让基因只在特定细胞中表达，从而避免对无关组织或细胞的伤害或影响。

近日，华盛顿大学和 Altius 生物医学科学研究所的研究人员通过迭代深度学习技术，成功设计出比天然增强子更高效、更简洁的合成增强子（短至 50bp），在人类细胞中实现了前所未有的细胞类型特异性。

该研究以：Iterative deep learning design of human enhancers exploits condensed sequence grammar to achieve cell-type specificity 为题，于 2025 年 6 月 4 日发表在了 Cell 子刊Cell Systems上。

基因疗法如同一辆辆开往疾病组织的救护车，但如何让这些“救护车”准确抵达目标而不走错路？关键在于增强子（enhancer）——基因组中调控基因表达开关的调控元件。

传统的增强子发现面临三大困境：

1、海量筛选难题：人类基因组包含数百万候选增强子，天然增强子平均长度达 500-1000 bp；

2、精度不足：现有的增强子往往同时激活多种细胞类型；

3、设计盲区：调控规则复杂，涉及多种转录因子组合及空间排布。

在这项研究中，研究团队构建了一套迭代深度学习设计系统，通过两轮“设计-实验-优化”循环，让模型在实战中进化：

第一代设计：从零起步，基于 29891 个天然增强子的MPRA活性数据进行训练，进而逐步序列优化，生成多样化的新型序列，成功设计出 1037 个合成增强子；

模型进化：小数据大突破，利用合成增强子的实测数据微调模型，训练数据量比前代减少 30 倍，比同类研究少 800 倍，引入 L2 正则化防止模型过度依赖单一转录因子；

第二代飞跃：设计出 688 个新型增强子，针对 HepG2 细胞设计的增强子将基因在 HepG2 细胞中的中位表达量提升至 46.2 倍，针对 K562 细胞设计的增强子将基因在 K562 细胞中的中位表达量提升至 6.7 倍。

该研究的设计方法嵌入了相关转录因子结合位点（TFBS）基序，其频率高于同类内源性增强子，同时使用更具选择性的基序词汇。结果表明，增强子活性与单细胞水平的转录因子表达相关。最后，研究团队通过干扰实验表征了最优增强子的因果特征，并证明短至 50 bp 的增强子也能保持特异性。

该研究的亮点：

深度学习设计的增强子的特异性超过了天然对照组；

合成增强子使用的序列语法比天然增强子更为紧凑；

对合成增强子进行迭代再训练可产生具有更优特异性的设计；

单细胞转录因子表达与合成增强子活性相关。

这项研究开辟了三大应用方向：

1、靶向基因治疗：设计肝癌特异性增强子，精准表达抗癌基因；

2、罕见病治疗：为罕见遗传病定制组织特异性增强子；

3、合成生物学：构建细胞类型特异性生物传感器。

这项研究也标志着基因调控元件设计范式的根本转变，传统方法——天然增强子筛选 → 功能验证 → 有限修饰 → 成功率低；而 AI 驱动范式——深度学习设计 → 高通量验证 → 数据驱动优化 → 成功率大幅提高。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-systems/fulltext/S2405-4712(25)00135-8

来源：笔迹科学社区