LBA公布！2025 EHA值得关注的5项重磅研究

摘要：第30届欧洲血液学会年会（EHA 2025）将于6月12日至15日在意大利米兰盛大召开。作为全球血液学领域的顶尖学术盛会之一，本届大会将全面聚焦血液学及其各亚专科的最新进展，深入探讨循证诊疗新方法，发布临床与转化研究的重磅成果，呈现创新技术、精准诊断工具与风险

编者按：第30届欧洲血液学会年会（EHA 2025）将于6月12日至15日在意大利米兰盛大召开。作为全球血液学领域的顶尖学术盛会之一，本届大会将全面聚焦血液学及其各亚专科的最新进展，深入探讨循证诊疗新方法，发布临床与转化研究的重磅成果，呈现创新技术、精准诊断工具与风险评估策略的最新突破。当地时间6月3日15:30（CEST）大会官网正式公布了本届大会入选的5项Late-Breaking Abstracts（LBA）。《肿瘤瞭望-血液时讯》第一时间对此进行整理报道，帮助大家提前锁定大会亮点内容。

英文标题：PHASE 2 STUDY OF TALQUETAMAB+TECLISTAMAB IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA AND EXTRAMEDULLARY DISEASE: REDIRECTT-1

中文标题：Talquetamab联合Teclistamab治疗复发/难治性多发性骨髓瘤及髓外病变患者的2期研究：RedirecTT-1研究

报告时间：6月15日09:15-09:30 CEST

报告地点：Gold Hall

报告者及单位：Shaji Kumar，美国罗切斯特梅奥诊所血液科

背景

存在与骨不相邻的软组织浆细胞瘤（即骨髓外病变，EMD）的患者在接受标准治疗时疗效较差，主要表现为总缓解率（ORR）较低且复发迅速。Talquetamab（Tal，抗GPRC5D）和Teclistamab（Tec，抗BCMA）是两种首创的双特异性抗体（BsAbs），已被批准用于三类药物暴露（TCE）的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的单药治疗。在伴有EMD的RRMM患者中，Tal和Tec单药的ORR分别为41-48%和36%。

目的

报告Tal联合Tec在RedirecTT-1 II期研究EMD队列（NCT04586426）中对EMD患者的疗效与安全性。

方法

入组对象为TCE RRMM且具有EMD的患者，EMD定义为至少一个未接受放疗的、与骨不相邻、单径线≥2 cm的软组织浆细胞瘤（可伴或不伴骨旁浆细胞瘤）。允许非分泌型/低分泌型疾病。允许既往接受过CAR-T治疗（≤20%）及非BCMA/GPRC5D靶向的BsAb治疗。治疗方案为Tal 0.8 mg/kg Q2W联合Tec 3.0 mg/kg Q2W，采用逐步递增给药方式；第6周期后或第4周期且达≥VGPR者可根据研究者判断调整为Q4W给药。疗效按IMWG标准由独立评审委员会（IRC）评估；EMD反应由全身PET-CT评估。

结果

截至2025年3月，共90例患者接受Tal+Tec治疗，中位随访时间为12.6个月（范围0.5-19.5）。中位年龄为65岁；22%为高危细胞遗传学异常，39%为非分泌型/低分泌型疾病，与骨不相邻的浆细胞瘤中位个数为2个（范围1-14）。中位既往治疗线数为4；84%为三类药物耐药，36%为五药耐药，20%曾接受过抗BCMA CAR-T治疗，9%曾接受BsAb治疗。总体ORR为79%（95%CI：69.0-86.8），其中≥完全缓解（CR）率为52%；在既往接受CAR-T治疗的患者中，ORR为83%（15/18，95%CI：58.6-96.4），在既往接受BsAb治疗者中，ORR为75%（6/8，95%CI：34.9-96.8）。整体9个月缓解持续时间（DOR）、无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）分别为75%、64%和80%。超过90%的缓解者在转换为Tal 0.8 mg/kg Q4W + Tec 3.0 mg/kg Q4W后维持或加深缓解。

78例（87%）患者发生3/4级不良事件（AE）；70例（78%）患者发生细胞因子释放综合征（CRS），均为1/2级。11例（12%）患者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），其中1%为3级、1%为4级、未见5级。最常见的3/4级AE为中性粒细胞减少（56例，62%）。味觉改变（71例，79%）、皮肤问题（62例，69%）、指甲改变（50例，56%）均为1/2级，皮疹（26例，29%）大多亦为1/2级。71例（79%）患者发生感染，其中3/4级占37%；88%的3/4级感染发生在治疗前6个月内。63例（70%）患者治疗后出现低丙种球蛋白血症，78例（87%）接受了静脉注射免疫球蛋白（IgG）。因AE停药的有8例（9%），其中5例为5级AE（新冠肺炎、克雷伯菌败血症、误吸、呼吸衰竭、安乐死），另有3例为非5级AE。另有2例仅停用Tal，未见仅停用Tec者。共有10例患者发生5级AE，其中5例为感染相关，5例被认为与药物有关。

结论

RedirecTT-1 II期研究的90例确诊EMD患者构成了迄今为止最大规模的EMD专属研究队列。Tal联合Tec显示出较高的ORR及深且持久的缓解，疗效优于既往标准治疗，包括BsAb单药，并可与CAR-T治疗相媲美。未观察到新的安全性信号，Tal或Tec相关不良事件未见加重。该研究结果强调了Tal+Tec双靶点联合治疗在高疾病负担且尚未满足治疗需求的EMD患者中的潜在临床益处。

摘要号：LB4002

英文标题：INCA33989 IS A NOVEL, FIRST IN CLASS, MUTANT CALRETICULIN-SPECIFIC MONOCLONAL ANTIBODY THAT DEMONSTRATES SAFETY AND EFFICACY IN PATIENTS WITH ESSENTIAL THROMBOCYTHEMIA (ET)

中文标题：新型、首创的突变型钙网蛋白特异性单克隆抗体INCA33989，在原发性血小板增多症（ET）患者中展现出良好的安全性与疗效

报告时间：6月15日09:30-09:45 CEST

报告地点：Gold Hall

报告者及单位：John Mascarenhas，美国纽约西奈山伊坎医学院

背景

约25%的ET患者存在第9外显子上的钙网蛋白（calretICUlin，CALR）突变（mutCALR）。INCA33989是一种新型、全人源化、Fc段失活的IgG1单克隆抗体，靶向mutCALR的C端，能够抑制致癌信号通路。INCA33989-101（NCT05936359）与-102（NCT06034002）是两项I期首次人体、多中心、开放标签研究，旨在评估INCA33989用于ET或骨髓纤维化患者的单药治疗或联合芦可替尼治疗的安全性与疗效。本次报告展示的是在ET患者中的剂量递增研究数据。

方法

入组患者须为CALR致病突变阳性，对既往ET治疗耐药或不耐受，血小板计数>450×109/L，且属于高危疾病（≥60岁、有血栓、重大出血史，或极端血小板增多）。患者每2周静脉注射一次INCA33989，主要终点为安全性和耐受性。疗效依据血液学缓解进行评估（≥1次用药后），完全缓解（CR）定义为血小板计数

结果

截至数据截止日（2025年2月14日），共41名患者入组并接受24–2500 mg剂量范围内的治疗，仅1例停药，中位治疗时间为20周（范围0.4–62）。中位年龄为60岁（23–82岁），女性占56%；CALR突变类型中56%为1型、26%为2型、18%为其他类型。基线中位mutCALR VAF值为0.32（0.13–0.57），中位血小板计数为933×109/L（447–1865）。

在所有剂量组中，33例（81%）发生了治疗相关不良事件（TEAE），最常见为疲劳（27%）和上呼吸道感染（17%），均为1/2级。9例（22%）出现≥3级TEAE，其中最常见为无临床胰腺炎表现的短暂性脂肪酶升高（5%）。6例（15%）和5例（12%）分别发生贫血和中性粒细胞减少，仅1例（100 mg组）为3级中性粒细胞减少。

所有患者均未出现血小板减少。两例（均为24 mg组）出现严重TEAE：一例为短暂性、无症状的脂肪酶升高；另一例为内脏静脉血栓形成，在启动抗凝治疗后出现黑便并停药。未观察到因TEAE导致的剂量调整或输注中断，也未观察到剂量限制性毒性（DLT），未达到最大耐受剂量。

在所有剂量水平中均观察到血小板快速、持久下降；总体最佳缓解率（CR+PR）为79%（30/38），其中CR占66%（25/38）。在可评估患者中，57%（CR）和68%（CR+PR）在第4周（2次给药）后实现并维持至少8周。34名可评估者中，30例（88%）mutCALR VAF较基线下降，其中17例（50%）VAF下降超过20%。治疗12周后，8例（25%）患者达到部分分子学缓解（PMR，VAF下降>50%）。

结论

INCA33989单药治疗既往对ET治疗耐药或不耐受的患者耐受性良好，未观察到DLT，98%患者仍在持续治疗中。大多数患者实现了血细胞计数的快速且持久的正常化，并伴随mutCALR VAF的显著下降，25%的患者在早期即达到了PMR，提示该药具有改善病情的潜力。

摘要号：LB4003

英文标题：TRANSCRIPTIONAL REPROGRAMMING AND SURVIVAL CO-DEPENDENCIES OF CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA RESISTANT TO VENETOCLAX

中文标题：慢性淋巴细胞白血病对维奈克拉耐药后的转录重编程与生存共依赖机制研究

报告时间：6月15日09:45-10:00 CEST

报告地点：Gold Hall

报告者及单位：Daisy Diaz Rohena，美国休斯敦安德森癌症中心

背景

对于同时对布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂和维奈克拉耐药的高风险慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，尤其是在TP53功能缺失的背景下，目前缺乏有效的治疗手段。在15例双重耐药CLL患者的队列中，全外显子组测序显示：BCL2突变在复发时出现在少数亚克隆中，而TP53、BTK和PLCG2突变在复发群体中占主导地位。

结果

研究人员对治疗前和复发样本进行单细胞RNA测序，观察到显著的转录重编程，影响了CLL细胞的生存。在标记为ROR1+/MS4A1+/CD19+/CD5+的CLL细胞中，鉴定出两个次要复发特异性亚簇（cluster 5与6）以及在两个时间点均存在的三个主要簇（cluster 0、1、2）。复发富集亚群共同表达BCL2和MCL1，并获得了MCL1结合的促凋亡因子PMAIP1/NOXA，提示其凋亡蛋白网络发生了转变。

此外，研究发现一个原本存在的BCL2低表达亚群（cluster 1）在复发时显著扩增，并获得了NF-κB信号活化，上调了BCL2A1/BFL-1和MCL1，同时高表达p53下游靶点CDKN1A/p21和GADD45A。该亚群主要在TP53突变（如R282W、S215I）患者中扩增，而在TP53野生型或突变丢失的患者中未见此现象，提示突变型TP53可能驱动此表型。最显著的一例是R282W突变CLL在停药后迅速扩增，提示其具备内在耐药特征。与此同时，绝大多数复发细胞集中在cluster 0与2，表现为BCL2下调，BCL2L1/BCL-XL上调。

药物敏感性检测显示，维奈克拉治疗失败的CLL原代细胞未能激活穿孔蛋白BAK/BAX（激活率P=0.0007）。对WH25244最敏感的样本携带BCL2突变（如V156D、R107_110dup、G101V、F104S）并伴有TP53、BTK与PLCG2共突变。另有一例高敏感样本在复发时获得了BCL2L1与BCR通路基因（PLCG2、PRKCB、PRKCA）的表达。

在BCL-XL依赖性白血病细胞系及BCL2突变的CRISPR敲入CLL模型（G101V、F104L、A113G、R107_110dup）中，WH25244在100 nM、72小时处理后可降解约50%的突变型BCL2，并诱导较维奈克拉更强的细胞死亡。结构模拟显示WH25244可与突变型BCL2及VHL形成稳定三元复合物。当WH25244中失活VHL E3连接子后，其抗白血病活性减弱，BCL-XL与BCL2的降解能力消失。值得注意的是，WH25244未引起与BCL-XL抑制相关的血小板毒性，因血小板中VHL表达极低。

结论

本研究揭示了维奈克拉耐药CLL中的转录重编程与多重抗凋亡机制共依赖特征，并证明WH25244能够通过降解耐药BCL2突变体及其替代抗凋亡蛋白（如BCL-XL），有效克服维奈克拉耐药。WH25244为同时对BCL2与BTK抑制剂耐药的CLL患者提供了有前景的治疗新策略。

摘要号：LB4004

英文标题：SAFETY AND EFFICACY OF CM313 IN ADULTS WITH IMMUNE THROMBOCYTOPENIA: A RANDOMIZED, PLACEBO-CONTROLLED TRIAL

中文标题：CM313用于成人免疫性血小板减少症的安全性与疗效：一项随机、安慰剂对照试验

报告时间：6月15日10:00-10:15 CEST

报告地点：Gold Hall

报告者及单位：Yanmei Xu，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）

背景

原发性免疫性血小板减少症（ITP）是一种复发性自身免疫性疾病，常需多线治疗。CM313是一种新型抗CD38单克隆抗体，可选择性清除表达CD38的细胞，包括浆细胞。

目的

本项Ⅱ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验旨在评估CM313在既往接受糖皮质激素治疗失败或复发，且曾对一线标准治疗有反应的持续性或慢性ITP成人患者中的疗效与安全性。

方法

受试者按2:1比例被随机分配接受CM313（16 mg/kg）或安慰剂，静脉注射，每周一次，共8周。主要终点为第8周的总缓解率，定义为在无出血情况下，血小板计数连续两次达到≥30×109/L，即较基线翻倍。

结果

2024年1月16日至6月11日，共45名患者入组并完成随机分组，其中CM313组30例，安慰剂组15例。第8周时，CM313组总缓解率显著高于安慰剂组（83% vs. 20%），绝对差异为63%（95%CI：33.7-81.3；PPP=0.0035）。CM313组治疗相关不良事件发生率为83%，安慰剂组为80%，最常见的为输注相关反应和瘀点，未观察到新的安全性风险。

结论

CM313在ITP成人患者中耐受性良好，显著提升血小板水平，起效迅速，反应持久，并可降低出血风险。本研究已注册于ClinicalTrials.gov（NCT06199089）。

英文标题：HCT FRAILTY SCALE (HCT-FS) FOR ASSESSING FRAILTY IN ALLOGENEIC HEMATOPOIETIC CELL TRANSPLANT PATIENTS. RESULTS FROM A MULTICENTER AND PROSPECTIVE CANADIAN AND SPANISH INITIATIVE

中文标题：HCT虚弱评分量表（HCT-FS）在评估异基因造血干细胞移植（allo-HCT）患者虚弱状态中的应用：来自加拿大与西班牙的多中心前瞻性研究结果

报告时间：6月15日10:15-10:30 CEST

报告地点：Gold Hall

报告者及单位：Maria Queralt Salas，西班牙巴塞罗那临床医院

背景

虚弱状态的评估已成为移植前评估中的关键环节，其存在会对移植预后产生负面影响。

目的

本项多中心前瞻性研究旨在验证异基因造血干细胞移植虚弱评分量表（HCT-FS）作为一种可靠工具，能将成年allo-HCT候选者分为健康（fit）、前虚弱（pre-frail）和虚弱（frail）三类，并确认虚弱状态作为移植预后的预测因素。

方法

这是一项观察性、前瞻性、合作性研究，纳入了在16个allo-HCT项目（加拿大1个中心、西班牙15个中心）中使用HCT-FS评估虚弱状态的所有连续成年患者。纳入标准为2018–2024年在加拿大机构、2022–2023年在西班牙中心接受allo-HCT的所有成年人。患者在第一次allo-HCT门诊评估时即系统性地使用HCT-FS（详见 https://hctfrailtyscale.com）进行虚弱评估，并在各中心临床实践中常规应用，无需外部资金支持。所有患者均签署知情同意书，前瞻性数据更新截止时间为2025年2月。

结果

中位年龄为56岁（范围：8–76岁）；其中411例（38.2%）年龄超过60岁，640例（59.4%）为男性。最常见的基础疾病为急性髓系白血病（46.2%）、骨髓增生异常综合征（19.0%）和急性淋巴细胞白血病（10.5%）。从首次门诊评估到入院接受移植的中位时间为53天（IQR：43-63天）。

在首次allo-HCT评估中，360名患者（33.4%）被评定为健康（fit），579名（53.7%）为前虚弱（pre-frail），138名（12.8%）为虚弱（frail）。如图1所示，加拿大PMCC与西班牙中心中虚弱患者的比例基本相当（12.8% vs. 12.5%），但在PMCC中，健康患者比例显著高于其他中心（36.4% vs. 27.1%，P=0.001）。

虚弱状态与更长的住院时间（28天 vs. 23天和25天，P=0.003）以及更高的+180天ICU入住率（20.3% vs. 7.0%和10.8%，P=0.002）显著相关。两年总生存率（OS）随虚弱程度逐渐下降：健康者为77.2%，前虚弱者为65.7%，虚弱者为52.8%（PP=0.001）。多变量分析显示，即使校正年龄、合并症、体能状态、疾病风险及供者类型，虚弱状态仍是OS降低及NRM升高的独立预测因子。

借助大样本，本研究还进一步分析了虚弱状态在不同国家、不同年龄组（18-40岁、41-59岁、≥60岁）及合并症负担（HCT-CI ≤2 vs. >2）患者中的预后指示价值。如图1所示，虚弱对移植预后的负面影响在不同国家间具有一致性：无论在PMCC还是西班牙GETH-TC中心，虚弱均与较差的OS及较高的NRM相关；且这种相关性不受年龄或合并症负担的影响。