摘要：慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以气流受限为特征的常见慢性气道疾病，其病理机制主要包括慢性气道炎症、肺泡破坏和气道重塑[1]。据全球疾病负担研究报告，COPD在2019年位列全球第三

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以气流受限为特征的常见慢性气道疾病，其病理机制主要包括慢性气道炎症、肺泡破坏和气道重塑[1]。据全球疾病负担研究报告，COPD在2019年位列全球第三大死因，预计到2030年将进一步上升[2]。这一流行趋势主要归因于吸烟、高龄化、空气污染以及职业性有害物质暴露等多重因素[3]。COPD患者常表现为慢性咳嗽、咳痰和进行性呼吸困难，并伴有反复的急性加重事件，这不仅加速了肺功能的下降，还显著增加了医疗负担和死亡风险[4]。

目前，COPD的治疗策略主要以长效抗胆碱能药物（long-acting muscarinic antagonists，LAMA）、长效β2受体激动剂（long-acting beta agonists，LABA）及吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）为基础，这些药物在一定程度上能够缓解症状、改善生活质量并减少急性加重频率[5]。然而，对于以中性粒细胞为主导的慢性气道炎症亚型，ICS的疗效有限，同时其长期使用可能增加感染风险及骨质疏松等不良反应[6]。此外，现有治疗手段对COPD核心病理机制（如氧化应激和免疫功能紊乱）干预不足，难以有效阻止疾病的进展及相关并发症的发生。因此，开发多靶点、安全有效的新型治疗药物仍是COPD防治领域的重点难题。

中药在呼吸系统疾病防治中的应用已有悠久历史，并因其多靶点调控特性逐渐受到现代医学的关注。在COPD治疗领域，中药的抗炎、抗氧化及免疫调节作用，为疾病进程的干预提供了潜在方向[7]。近年来，研究表明女贞子Ligustrum lucidumAit具有抗炎、抗氧化及免疫调节等多种药理作用[8]，值得注意的是，女贞子的临床应用已从传统肝肾阴虚证候拓展至代谢性疾病、慢性炎症及免疫紊乱相关疾病的治疗。例如，在2型糖尿病合并轻度高脂血症患者中，女贞子复方通过调节脂代谢和氧化应激显著降低总胆固醇、低密度脂蛋白水平，且安全性优于他汀类药物[9]；在口腔黏膜溃疡治疗中，鲜女贞子叶联合多维元素片通过抗炎和黏膜修复作用使痊愈率达94.44%，显著优于化学药对照组[10]；此外，女贞子与姜黄配伍可降低慢性肾衰竭患者炎症介质水平，延缓肾功能恶化[11]。这些研究验证了女贞子“滋阴清热、解毒活血”的传统功效，并为其多靶点干预炎症与氧化应激的机制提供了临床循证支持。此外，女贞子在哮喘、肺纤维化等呼吸系统疾病中的药理研究成果，也为其在COPD中的应用提供了重要理论依据。然而，目前针对女贞子直接用于COPD的研究仍较为有限。

基于以上背景，本文旨在总结女贞子的主要活性成分及其多靶点药理作用，结合COPD的核心病理特点，探讨其在COPD治疗中的潜在应用价值，并提出未来研究方向，为开发新型治疗方案提供理论支持。

1 COPD的核心病理机制

COPD的发生与进展主要由慢性炎症、氧化应激、免疫功能紊乱及肠道菌群失衡等因素共同驱动。这些机制相互作用，导致肺部结构破坏、气流受限及全身性炎症反应。

慢性炎症是COPD的主要驱动因素，长期暴露于香烟烟雾、有害颗粒或环境污染可激活肺泡巨噬细胞和中性粒细胞，促进促炎因子[如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-8]的释放，并加剧气道重塑和肺泡破坏[12-13]。氧化应激进一步放大炎症反应，活性氧（reactive oxygen species，ROS）的过度生成导致蛋白质、脂质及DNA氧化损伤，同时抑制抗氧化系统[如核因子-E2相关因子-2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2通路）]，形成炎症与氧化损伤的恶性循环[14-16]。此外，COPD患者存在免疫功能紊乱，包括T细胞、B细胞的比例失衡、巨噬细胞吞噬能力下降及Th17/Treg失调，使炎症持续并加重肺组织损伤[17-19]。近年来，研究发现肠道菌群紊乱可通过“肠肺轴”影响COPD的炎症进程，短链脂肪酸的减少和有害菌群的增加可能加剧肺部免疫失调，并影响疾病进展[20-21]。

这些病理机制相互作用，共同导致肺部结构不可逆破坏，并促进全身性炎症和共病的发生。因此，针对COPD的治疗不仅需要抗炎、抗氧化调节，还应关注免疫调节及肠道微生态平衡，为中药及其活性成分的干预研究提供了新的思路。

2 女贞子的主要活性成分与药理作用

女贞子，又名冬青子，是木犀科植物女贞L. lucidum Ait.的成熟果实，是中医传统补益药材之一[22]。在传统中医理论中，女贞子被视为具有滋阴补肾、改善视力与头发早白等作用，常应用于缓解因肾功能减弱所引发的眩晕、耳鸣及腰膝无力等表现。现代药理研究发现，女贞子富含苷类（如红景天苷、女贞苷）和三萜类化合物（如齐墩果酸、熊果酸），并具有抗炎、抗氧化、免疫调节及抗凋亡等多种生物学活性，广泛应用于肝肾保护、代谢调节及抗肿瘤领域[23]。研究表明，女贞子的药理作用与COPD核心病理机制（慢性炎症、氧化应激和免疫功能紊乱）高度契合[12]。

2.1 抗炎作用

女贞子作为一种传统中药，在炎症调节方面展现了显著的潜力。其活性成分通过多靶点调控炎症相关信号通路［如核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）］和炎症介质的释放，有效减轻多种疾病中的炎症损伤[24]。在溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）模型中，女贞子通过显著抑制促炎性趋化因子（如调节活化正常T细胞分泌因子和单核细胞趋化蛋白-1）的表达，减轻结肠组织的炎症反应，并促进上皮屏障的修复[25]。研究显示，女贞子处理后，炎症组织的浸润程度明显下降，肠道屏障功能得以恢复，进一步验证了其抗炎作用的可靠性。在神经炎症模型中，女贞子通过抑制Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）/髓样分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）信号通路的激活及NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor family, pyrin domain containing 3，NLRP3）的形成，有效减少促炎性因子，如IL-1β和TNF-α的释放[26]。神经炎症的组织病理学观察显示，女贞子处理后炎性因子水平显著降低，神经组织的炎症损伤得到明显改善。这表明女贞子通过多层级抑制炎症通路，对神经炎症具有显著的干预作用。在紫外线诱导的皮肤光老化模型中，女贞子中的环烯醚萜类化合物特女贞苷（specnuezhenide）通过直接抑制NLRP3炎性小体的活化，减少皮肤组织中的促炎性介质水平，显著降低炎症损伤[27]。此外，研究还表明，女贞子通过干预脂质代谢和调节氧化应激，间接减轻由促炎性信号通路激活引发的组织炎症反应[25-28]。综上所述，女贞子可通过调节多个炎症信号网络（包括NF-κB、TLR4/MyD88以及NLRP3通路），从而显著减少炎性介质的释放，发挥系统性抗炎效应。

2.2 抗氧化作用

女贞子作为传统中药，展现出显著的抗氧化作用，并在多种疾病防治中具有广泛的应用潜力[26]。研究表明，女贞子具有良好的清除氧自由基能力，能通过提升内源性抗氧化系统的活性和阻断氧化应激信号通路，稳定细胞氧化还原状态，减少氧化损伤[24]。其活性成分（如羟基酪醇和红景天苷）通过激活Nrf2信号通路，促进抗氧化酶［如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）］的表达，同时减少脂质过氧化产物［如丙二醛（malondialdehyde，MDA）和8-羟基脱氧鸟苷（8-hydroxy-2ʹ-deoxyguanosine，8-OHdG）]的生成，从而有效缓解氧化应激引发的细胞和组织损伤[29-32]。此外，女贞子通过保护线粒体功能，显著减轻由活性氧（reactive oxygen species，ROS）过度生成引起的线粒体膜通透性异常和细胞凋亡，进一步增强其抗氧化效果[27-29, 33-35]。

在骨质疏松的防治研究中，女贞子的抗氧化作用尤为突出[30]。在D-半乳糖与硝酸钠联合诱导的衰老小鼠模型中，女贞子通过激活Nrf2信号通路，显著降低ROS水平，改善骨骼微结构，并通过抑制NF-κB信号通路的过度激活，减轻炎症相关的骨损伤[35]。此外，女贞子通过减少肠道菌群代谢产物（如三甲胺-N-氧化物）的积累，间接减少ROS的生成，从而保护骨密度和骨细胞活性[28]。在低钙饮食诱导的骨质疏松模型中，女贞子通过调控抗氧化酶的活性，显著提高骨密度，改善骨代谢平衡，并通过上调骨保护素（osteoprotegerin，OPG）的表达，增强骨组织的抗氧化和抗凋亡能力[36]。在与雌激素缺乏相关的骨质疏松研究中，女贞子通过抑制NADPH氧化酶4（NADPH oxidase 4，Nox4）相关的ROS生成，减少线粒体细胞色素C的释放，保护线粒体功能，从而显著降低骨细胞凋亡和氧化应激水平[24]。除了骨质疏松，女贞子在其他氧化应激相关疾病中的抗氧化作用也得到了验证。例如，在H2O2诱导的细胞损伤模型中，女贞子中的羟基酪醇和红景天苷通过激活Nrf2信号通路，显著促进抗氧化酶的表达，同时减少脂质过氧化和炎症因子（如IL-6、TNF-α）的生成，从而有效保护细胞免受氧化应激损伤[31]。综上所述，女贞子的抗氧化作用通过多种机制实现，包括激活Nrf2信号通路、清除自由基、保护线粒体功能以及减少炎症反应。这些作用机制不仅为其在骨质疏松和其他氧化应激相关疾病（如神经退行性疾病和代谢性疾病）中的治疗提供了理论支持，也为其在COPD等氧化应激驱动的疾病中作为潜在治疗药物提供了重要依据。

2.3 免疫调节作用

女贞子及其主要活性成分［如齐墩果酸（oleanolic acid，OA）、熊果酸（ursolic acid，UA）和红景天苷（salidroside）］在免疫调节方面具有显著作用，主要通过调控免疫细胞极化、恢复Th17/Treg平衡、抑制促炎因子释放以及调节线粒体功能来实现。齐墩果酸能够重新调控巨噬细胞的极化趋势，在肥胖相关的慢性炎症环境中缓解炎症状态，并有助于改善胰岛素信号传导障碍[32]。在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，齐墩果酸通过降低脂肪组织巨噬细胞的M1/M2比率，抑制促炎标志物的表达，同时减少MAPK信号通路和NLRP3炎性小体的激活，从而改善脂肪组织炎症和代谢紊乱[37]。在实验性自身免疫性心肌炎模型中，齐墩果酸通过促进调节性T细胞（regulatory T Cell，Treg）的增多，增强抗炎因子（如IL-10和IL-35）的分泌，同时抑制促炎因子（如IL-6和TNF-α）分泌，从而有效减轻心肌组织的炎症损伤[38]。此外，齐墩果酸能够通过恢复Th17/Treg平衡，降低辅助性T细胞17型（T helper cell 17，Th17）相关因子（如IL-17和RORγt）的表达，同时上调Treg细胞标志物FoxP3的水平。在结肠炎小鼠模型中，齐墩果酸通过调控上述免疫平衡进一步减轻结肠炎症状[35]。熊果酸也通过免疫细胞极化和Th17/Treg调控在多种疾病模型中展现了广泛的治疗潜力。在1型糖尿病模型中，熊果酸通过纠正Th17/Treg失衡，减少促炎因子（如IL-17A和TNF-α）的释放，并改善肠道菌群稳态，显著降低血糖水平并保护胰岛功能[36]。在神经炎症模型中，熊果酸通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ，调控小胶质细胞的极化，抑制神经毒性因子[如基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase-2，MMP2）和MMP9]表达[39]。

综上所述，女贞子及其活性成分齐墩果酸、熊果酸通过多条分子通路调控免疫系统，展现出广泛的抗炎、免疫调节及组织修复功能（表1）。它们通过恢复Th17/Treg平衡、调节巨噬细胞和微胶质细胞极化、抑制NF-κB和MAPK等促炎信号通路以及维持线粒体稳态，在肥胖、心肌炎、糖尿病、骨缺损和神经炎症等多种疾病中均具有显著的治疗效果。

2.4 肠道菌群调节

女贞子含有多种生物活性成分，其中齐墩果酸和类黄酮在调节肠道菌群方面展现出显著的作用，并在多种动物模型中得到了验证。这些成分通过优化肠道微生态环境、增强肠道屏障功能和调节免疫反应，对高尿酸血症、非酒精性脂肪肝病、肥胖及其他代谢紊乱具有潜在的干预价值。

例如，齐墩果酸在高尿酸血症小鼠模型中能够恢复肠道菌群平衡，促进短链脂肪酸的生成，并增强肠道屏障完整性。研究表明，齐墩果酸对调节肠道微生态具有积极影响，能够提升益生菌（如乳酸杆菌、拟杆菌）的比例，同时降低致病菌的定植风险[40]。此外，通过调控尿酸转运体（如ABCG2、GLUT9和URAT1）的表达，齐墩果酸有效降低了血尿酸水平，并缓解了因高尿酸血症引起的肾脏损伤。进一步的粪菌移植实验表明，接受齐墩果酸处理小鼠粪菌移植的高尿酸血症小鼠，其血尿酸水平显著下降，肾脏炎症得到缓解，这进一步证明了齐墩果酸主要通过调节肠道菌群发挥其作用。

在肥胖相关的代谢紊乱研究中，齐墩果酸同样展现出良好的调节作用。肥胖通常伴随肠道菌群的变化，包括有益菌群的减少和条件致病菌的增加。研究发现，齐墩果酸能够抑制体质量增长，同时改善肠道菌群结构，增加乳酸菌和拟杆菌的丰度，而减少某些致病菌的比例[41]。

除了齐墩果酸，女贞子中的类黄酮化合物也在调节肠道菌群方面起到了重要作用。类黄酮进入肠道后能够影响特定细菌的生长，优化肠道菌群结构。例如，在Lewis大鼠模型中，橙皮苷（hesperidin）被发现能够显著提高Lactobacillus/Enterococcus的比值[42]，同时降低Clostridium coccoides/Eubacterium rectale的相对丰度，从而改善肠道微生物群落的稳定性。此外，黄芩苷（baicalin）等黄酮类化合物也表现出相似的作用，其能够增加双歧杆菌Bifidobacterium和链球菌Streptococcus spp.的丰度，同时减少大肠杆菌和金黄色葡萄球菌等潜在致病菌的数量。这种调节作用不仅增强了肠道屏障功能，还有助于维持肠道免疫稳态，减少炎症反应的发生。

3 女贞子对COPD潜在靶点分析

COPD的核心病理机制包括慢性炎症、氧化应激、免疫失衡和肠道菌群失衡。虽然目前尚无直接证据表明女贞子能够调节COPD患者的疾病状态，但结合其在其他免疫相关疾病中的研究结果，推测其具有显著的免疫调节潜力。女贞子在这些方面表现出潜在的治疗作用。首先，在抗炎方面，女贞子的活性成分（如齐墩果酸、红景天苷）可通过抑制NF-κB和MAPK信号通路，减少TNF-α、IL-6、IL-8等促炎因子的释放，抑制炎症细胞的募集，从而缓解气道和肺组织的炎症反应，并降低C反应蛋白等全身性炎症标志物水平[31-32]。其次，在抗氧化应激方面，女贞子可通过激活Nrf2/ARE信号通路，促进抗氧化酶（如SOD、HO-1、NQO1）的表达，减少ROS的过度积累，降低脂质过氧化损伤，并可能通过调控线粒体自噬和减少mtROS的产生，改善COPD相关的氧化应激失衡[31]。最后，在免疫调节方面，女贞子可影响PI3K/Akt和JAK/STAT信号通路，促进巨噬细胞M1/M2极化平衡，抑制M1型巨噬细胞释放TNF-α和CXCL8，同时增强M2型巨噬细胞的抗炎功能，并通过调节Th17/Treg比例恢复免疫稳态[32-38]。此外，女贞子可能通过抑制B细胞的过度活化及降低树突状细胞释放CCL20等趋化因子，减轻COPD相关的免疫异常。而且女贞子能够通过通过降低系统性炎症、改善免疫调节、增加有益代谢产物的生成以及促进营养吸收等多种途径，影响肠-肺轴，从而调节COPD的免疫[40-42]。综上，女贞子通过多靶点、多信号通路的协同作用，可能成为COPD治疗的潜在药物，值得进一步深入研究。这些推测为女贞子在COPD免疫调节领域的进一步研究提供了重要线索和理论支持（图1）。

4 女贞子在其他呼吸道疾病中的研究

女贞子在呼吸系统疾病中的潜在应用价值逐渐被关注。其活性成分（如齐墩果酸、红景天苷等）通过调控炎症反应、纤维化和免疫紊乱，在哮喘和肺纤维化等疾病的相关研究中展现出广泛的药理作用。这些研究不仅为女贞子在呼吸系统疾病中的应用提供了科学依据，也为其在COPD中的潜在作用奠定了基础。

4.1 哮喘

女贞子在哮喘的研究主要集中于抑制气道重塑、改善气道炎症以及增强糖皮质激素疗效等方面。在气道平滑肌细胞和卵清蛋白诱导的慢性哮喘大鼠模型中，女贞子及其活性成分（如齐墩果酸、红景天苷）通过调控转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）/Smad信号通路，降低TGF-β1和Smad3的表达，同时上调Smad7水平，从而抑制气道平滑肌细胞的增生与胶原沉积，显著缓解气道重塑。此外，女贞子还通过上调凋亡相关蛋白Caspase-3和P53的表达，抑制自噬相关蛋白Beclin-1和LC3-II/I的水平，恢复细胞凋亡与自噬的动态平衡[43]。在缓解气道炎症方面，女贞子通过减少嗜酸性粒细胞浸润，降低促炎因子（如IL-4、IL-5和免疫球蛋白E）的水平，减轻气道纤维化和炎症损伤[43-44]。当女贞子与糖皮质激素（如布地奈德）联合使用时，表现出显著的协同作用，可进一步缓解气道病理变化[44]。这些研究提示，女贞子在调控哮喘病理机制中的多重作用与COPD的气道炎症和重塑具有相似性，为其在COPD中的潜在应用提供了理论支持。

4.2 肺纤维化

尽管目前尚无关于女贞子在肺纤维化中的直接研究，但其活性成分（如齐墩果酸、熊果酸、乙酰齐墩果酸和红景天苷）在多种肺纤维化相关实验模型中展现了显著的抗炎、抗氧化及免疫调节作用。例如，在多聚六亚甲基胍磷酸盐（polyhexamethylene guanidine phosphate，PHMG-P）诱导的小鼠急性肺纤维化模型中，乙酰齐墩果酸（oleanolic acid acetate，OAA）通过抑制NLRP3的活化，以及降低促炎因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α和TGF-β1）的水平，显著缓解肺部炎症并抑制纤维化进展[45]。在氧化应激相关模型中，红景天苷通过激活Nrf2信号通路，减少ROS的生成，增强抗氧化酶（如SOD和GSH）的活性，从而有效减轻氧化应激引发的肺部损伤[46]。一种从红景天中分离得到的苯丙烯类糖苷，可以缓解Cd2+诱导人类胎肺成纤维细胞的DNA损伤[47]。这些研究进一步表明，女贞子及其活性成分在肺纤维化的病理进程中具有潜在的保护作用。

5 结语与展望

为推动女贞子在COPD中的应用研究，未来应从基础实验、分子机制和临床研究3个层面展开系统探讨。在基础研究中，需要通过经典的COPD动物模型（如香烟烟雾或脂多糖诱导模型）验证女贞子提取物及其主要活性成分（如齐墩果酸和熊果酸）对慢性炎症、氧化应激和气道重塑的干预作用；同时，采用细胞实验（如气道上皮细胞和巨噬细胞模型）进一步解析其对炎症因子释放及ROS水平的调控。在分子机制层面，重点探索女贞子如何通过NF-κB、Nrf2、TGF-β/Smad等信号通路调控COPD关键病理环节。在临床研究中，应设计多中心随机对照试验，评估女贞子与常规治疗联合应用的安全性及疗效，并细化在急性加重期与稳定期中的差异表现。长期来看，结合多组学分析和大数据技术，有望揭示女贞子在COPD精准治疗中的潜力，并助力其向现代化药物转化。目前，女贞子在COPD治疗中的直接研究尚未见报道，相关推论主要基于其在其他呼吸系统疾病中的研究结果以及活性成分的作用机制。未来研究应优先开展动物实验和细胞实验，以验证其在慢性炎症、氧化应激及免疫调节方面的具体作用。此外，需设计多中心随机对照临床试验，探索其与常规治疗手段的协同作用和安全性。

来 源：赵爱军，马琴国，王婷婷，罗燕燕，阮治铖，武小娟，王红丽．女贞子在慢性阻塞性肺疾病中的药理作用与机制 [J]. 中草药, 2025, 56(10): 3771-3778.

来源：天津中草药一点号