摘要：当国产PD-(L)1/VEGF双抗所代表的创新疗法凭借305亿美元的BD交易总额，以破竹之势撬动全球新药研发市场时，肿瘤免疫领域的新一轮革命已然拉开了帷幕——这不是猜想，而是此刻正在发生的行业“地震”。
当国产PD-(L)1/VEGF双抗所代表的创新疗法凭借305亿美元的BD交易总额，以破竹之势撬动全球新药研发市场时，肿瘤免疫领域的新一轮革命已然拉开了帷幕——这不是猜想，而是此刻正在发生的行业“地震”。
海外药企引进国产PD-1双抗
回溯2014年，肿瘤免疫治疗随着PD-1抑制剂的横空出世进入新纪元，人类终于掌控了第三把对抗癌症的利刃。十年间，PD-(L)1单抗药物也在多种肿瘤临床治疗领域引发了深刻变革。而当各大癌种的PD-(L)1单药/联合化疗方案被探索殆尽，应答率的疗效天花板清晰可见，同质化竞争愈演愈烈，专利悬崖的阴影亦悄然逼近，PD-1江湖的另一面是肿瘤免疫疗法难以突破的瓶颈。整个行业都在迫切探寻引领肿瘤治疗变革的下一个关键力量。
进击“下一个PD-1”的挫败与双抗新战场
寻找“下一个PD-1”的征程曾充满希望。早期在PD-1药物出现后，研究者们发现其单药对肿瘤患者的治疗应答率仅在20%左右，一时间，在机制上可以与PD-1协同增效的同类免疫检查点分子成为了研发热点，包括CTLA4、TIM-3、LAG3、TIGIT等。
然而TIM-3赛道的领头羊诺华sabatolimab（MBG453）III期临床折戟，BMS、默沙东的LAG3单抗III期研究终止，罗氏、默沙东、百济的TIGIT单抗开发屡屡失利……十年的探索与努力似乎揭开了一个残酷的现实：再无单一靶点能复刻PD-1神话。
PD-(L)1之外部分失败的免疫检查点药物III期研究
正当靶点创新陷入瓶颈之时，双抗技术的迭代带来了新的转折点。
来自康方的PD-1/VEGF双抗依沃西单抗（AK112）在头对头研究中凭借显著的PFS获益击败了K药（HARMONi-2研究）。AK112临床价值的成功验证不仅彰显出了双抗技术的潜力，更指明了肿瘤免疫治疗进化的新方向。
一众巨头已躬身入局，用真金白银的交易进行快速战略卡位，默沙东、辉瑞、BMS/BioNTech纷纷斥重金引进中国的PD-(L)1/VEGF双抗管线。这也清晰传递出一个信号：下一代肿瘤免疫疗法的布局重心已全面转向双抗时代。双抗，正接过创新的火炬，引领肿瘤免疫疗法的未来。
IO+IO双抗：肿瘤免疫治疗新时代
在新一代肿瘤免疫疗法的赛道上，来自中国的创新力量不容忽视。在PD-(L)1/VEGF双抗领域实现全球领跑之后，下一代国产IO+IO双抗阵营正加速推进。其中，维立志博的PD-L1/4-1BB双抗LBL-024在刚刚举办的ASCO大会上凭借其卓越的疗效赢得广泛关注，迅速崛起为新一代双抗研发领域的佼佼者。
LBL-024之所以能两次登上ASCO口头报告舞台，一方面是因其在长期面临治疗困境的肺外神经内分泌癌（EP-NEC）领域取得了突破性的疗效数据。该药一线联合化疗数据一举打破历史纪录（ORR 83.3%，DCR 100%），堪称EP-NEC治疗领域的里程碑。其后线单药治疗数据同样亮眼（二线治疗的ORR为37.5%，DCR为50.0%），为填补这一领域的治疗空白带来了切实的希望。
另一方面，LBL-024的研发进度也实现了全球领跑，有望率先攻克4-1BB这一靶点的成药难题。此前，对于靶向4-1BB的药物，安全性是制约其无法成药的关键问题。而LBL-024可以在肿瘤微环境中条件性激活4-1BB共刺激通路，将肝毒性降至最低并扩大治疗窗口；此外，LBL-024还能以高亲和力结合PD-L1，“双管齐下”发挥强效的免疫作用，具有较PD-(L)1单抗更强的广谱癌症治疗潜力。凭借这些创新设计，LBL-024成为了4-1BB靶点全球首个进入关键注册临床阶段的双抗药物。
LBL-024的临床价值远不止于EP-NEC。该药在小细胞肺癌（SCLC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、胆道癌等多个癌种中已观察到积极的疗效信号，展现出成为新一代广谱IO+IO双抗的迭代潜力。
这背后，是维立志博清晰且具前瞻性的双抗开发战略：聚焦新一代IO+IO双抗，核心目标直指传统PD-(L)1疗法无法有效应答或持久获益的患者群体。以LBL-024为先锋，维立志博正致力于攻克肿瘤免疫治疗中最棘手的耐药难题与最大未被满足的临床需求。
此外，维立志博同时构建了与IO+IO双抗互相协同的T细胞衔接器（T Cell Engager, TCE）创新平台——LeadsBody™，为攻克对传统肿瘤免疫疗法无效的"冷肿瘤"打造治疗利器。从机制上来看，TCE通过同时结合肿瘤细胞表面抗原与T细胞CD3受体，精准引导T细胞杀伤肿瘤，有望进一步解决"冷肿瘤"难题。
区别于传统TCE聚焦血液瘤，维立志博更为前瞻性地锚定了空间更广阔的实体瘤领域，LBL-033就是其中的代表管线。该药是全球第二款进入临床阶段的MUC16/CD3双特异性抗体，正被开发用于治疗MUC16高表达的实体瘤，尤其是卵巢癌、宫颈癌及子宫内膜癌等妇科癌症。目前I/II期临床试验数据中已观察到LBL-033的初步疗效信号及良好的耐受性。
在TCE发展相对成熟的血液瘤领域，维立志博也搭建起了自己的优势管线：LBL-034在GPRC5D靶点上，同样实现了全球领跑，成为了全球临床研发进度第二的GPRC5D/CD3双抗。疗效方面，该药还具备Best-in-Class潜力，在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中显示出良好的抗肿瘤效果和安全性结果，在400μg/kg和800μg/kg剂量组，LBL-034实现了88.9%和100%的ORR。
除主要管线LBL-034外，维立志博还打造了一款潜在的first-in-class药物LBL-043，通过靶向急性髓系白血病（AML）细胞上高表达的免疫检查点抑制性受体LILRB4及CD3，重新定向T细胞对抗AML及复发性及难治性多发性骨髓瘤细胞，使其具有强大的抗肿瘤活性，同时显著降低脱靶毒性。
TCE之所以能引领创新浪潮，不仅因其在肿瘤治疗领域的应用，也源于其在自身免疫性疾病领域展现出了广阔的前景。维立志博全球首创的CD19/BCMA/CD3三抗TCE产品LBL-051精准踩中了这一风口，2024年11月，维立志博已就该药与知名生物技术风险投资公司Aditum Bio以NewCo形式达成总金额6.14亿美元的战略合作。在作用机制上，LBL-051能够有效阻断B细胞及浆细胞产生自体抗体，并可能持续抑制B细胞的过度激活、分化及向浆细胞的转化，从而有望通过调控B细胞功能的多个层面，实现卓越的治疗效果。
整体布局来看，维立志博构建的立体化TCE产品矩阵已初具规模，全面覆盖实体瘤、血液瘤及自身免疫疾病三大领域，奠定了其在国内TCE疗法领域的领先地位。依托LeadsBody™这一创新平台，维立志博还具备可持续的研发续航能力，能够源源不断地推出创新产品管线。
结语
以PD-1为起点的肿瘤免疫疗法历经十几年的征途，终将火炬传递至I-O双抗时代。当创新浪潮席卷而来，真正的胜者从不追逐风口，而是锻造穿透周期的底层能力。维立志博在肿瘤免疫新时代的崛起，恰是中国创新药进阶之路的鲜活缩影：从深陷PD-1单抗“Fast-follow”的同质化红海，到依托自主技术平台的系统性创新，最终锻造出具有全球竞争力的源头创新实力，而这一跨越正是行业所有人对中国创新药十年发展的深切期许。
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来源：医药魔方
