摘要：出血性脑积水常见于早产儿（体质量低于1500g）及成年人因脑室内出血而引发的继发性脑积水，尤其在发达国家中更为普遍[1]。该病常因脑室扩张导致颅内压升高，进而引发缺血缺氧损伤、轴突断裂等一系列病例生理改变，从而严重影响认知与运动功能，对患者及其家庭造成重大威胁
撰文：高宝成，王昊翔，胡双，钟坤宏，刘晓银，邓子昂，李远友，仝爱平，周良学
出血性脑积水常见于早产儿（体质量低于1500g）及成年人因脑室内出血而引发的继发性脑积水，尤其在发达国家中更为普遍[1]。该病常因脑室扩张导致颅内压升高，进而引发缺血缺氧损伤、轴突断裂等一系列病例生理改变，从而严重影响认知与运动功能，对患者及其家庭造成重大威胁。目前的主要治疗方法是脑脊液分流或内镜三脑室底造瘘。脑脊液分流虽能够暂时缓解症状，但研究表明，超过50%的患者在术后2年内需要二次手术，10年内这一比例超过70%。内镜三脑室底造瘘则需较高的外科手术操作技能，且伴随较大的围手术风险，且其长期效果仍存在许多不确定性。此外，尽管手术后脑室缩小，但对部分患者已造成的神经功能缺陷通常难以完全逆转，因此迫切需要寻找新的治疗策略[2, 3]。
神经干细胞移植被认为是治疗神经系统疾病（如帕金森病、运动神经元病和出血性脑血管疾病）最有希望的疗法[4]。神经干细胞不仅能分化成神经元并融入已有的突触网络，还能通过释放营养和免疫调节因子，调控多种与出血性脑积水发展相关的致病通路。最近的研究表明，人源神经干细胞移植能够显著改善小鼠模型中的运动和认知功能。然而，出血性脑积水发生后，移植的神经干细胞在缺血和缺氧的微环境中难以存活，且仅有1%-10%的干细胞能够存活[5]。因此，如何促进移植神经干细胞的增殖及其向神经元的分化成为确保神经干细胞移植疗效的重要保障。
中国四川大学周良学团队在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“Sox2-overexpressing neural stem cells alleviate ventricular enlargement and neurological dysfunction in posthemorrhagic hydrocephalus”的研究。结果发现，将转染Sox2的人源神经干细胞移植到出血性脑积水小鼠模型中，同时联合Alzet缓释泵给予维甲酸，能够明显减轻脑室扩张，同时改善出血性脑积水导致的神经功能障碍。进一步研究证实，过表达Sox2的神经干细胞移植可促进神经再生，同时能明显抑制神经炎症反应，并能促进激活的小胶质细胞更多的向抑炎表型（M2表型）转化，从而减轻脉络丛炎症导致的脑脊液分泌。提示移植过表达Sox2的神经干细胞安全可靠，且能通过神经干细胞的多向分化替代作用、旁分泌作用导致的血管生成及调节炎症等方面来减轻出血性脑积水导致的一系列病理改变，其可能在未来出血性脑积水的治疗中起到关键作用。高宝成，王昊翔和胡双为并列第一作者，仝爱平教授和周良学教授为并列通讯作者。
脑室内出血发生后，多种机制导致脑积水的发生，如脑脊液循环系统的梗阻及血液代谢产物导致的炎性级联反应等。周良学等可见脑室内出血后3d时其脑室明显扩大，考虑与血凝块的梗阻有关，之后至2周出现脑室扩大的延缓，甚至出现脑室缩小，考虑血肿吸收后脑脊液循环再通有关；而脑室内出血后3周后再次出现脑室明显扩大，考虑与血液代谢产物导致的炎性级联反应或脑室壁的纤维化有关。而移植过表达的Sox2的神经干细胞（NSCSox2）可明显减轻脑室内出血导致的脑室扩大（图1），同时通过旷场试验及水迷宫实验，NSCSox2移植可减轻脑室内出血导致的认知等神经功能障碍（图2）。进一步研究发现，NSCSox2移植可促进海马神经再生明显增强，血管生成增多（图3），同时促进小胶质细胞向M2型转化（图4），从而发挥抗炎效应，降低炎症导致的脉络丛脑脊液分泌。
图1 NSCSox2移植明显减轻脑室内出血导致的脑室扩大
图2 NSCSox2移植可明显改善出血性脑积水小鼠的神经功能
图3 NSCSox2移植可明显促进出血性脑积水后神经再生，发挥神经干细胞的分化替代作用
图4 NSCSox2移植可促进出血性脑积水后血管生成和突触素形成，促进小胶质细胞向M2型转化，从而发挥抗炎作用
综上所述，NSCSox2移植可显著改善出血性脑积水导致的病理变化，从而为出血性脑积水的临床治疗提供理论依据。首先鉴于神经干细胞具有归巢效应，是否脑室内移植是否具有同样的效应尚需进一步的研究。其次该研究选取移植的时间点为脑室内出血后3d，其脑室明显扩大，临床上常导致急性颅内压增高，甚至需急诊手术，其移植的时间窗尚需进一步研究；最后鉴于人源神经干细胞来源问题和伦理问题，是否可采用诱导的多能干细胞等进行移植仍需要进一步的研究评估。
参考文献
[1] Garcia-Bonilla M, Castaneyra-Ruiz L, Zwick S, et al. Acquired hydrocephalus is associated with neuroinflammation, progenitor loss, and cellular changes in the subventricular zone and periventricular white matter. Fluids Barriers CNS. 2022;19(1):17.
[2] Dong Y, Xu T, Yuan L, et al. Cerebrospinal fluid efflux through dynamic paracellular pores on venules as a missing piece of the brain drainage system. Exploration (Beijing). 2024;4(2):20230029.
[3] Karimy JK, Reeves BC, Damisah E, et al. Inflammation in acquired hydrocephalus: pathogenic mechanisms and therapeutic targets. Nat Rev Neurol. 2020;16(5):285-296.
[4] Temple S. Advancing cell therapy for neurodegenerative diseases. Cell Stem Cell. 2023;30(5):512-529.
[5] Wang S, He Q, Qu Y, et al. Emerging strategies for nerve repair and regeneration in ischemic stroke: neural stem cell therapy. Neural Regen Res. 2024;19(11):2430-2443.
文章来源：Gao B, Wang H, Hu S, Zhong K, Liu X, Deng Z, Li Y, Tong A, Zhou L (2026) Sox2-overexpressing neural stem cells alleviate ventricular enlargement and neurological dysfunction in posthemorrhagic hydrocephalus. Neural Regen Res 21(2):769-779.
来源：中国神经再生研究杂志
