摘要：冬至阳生，岁回律转，在此新旧交替之际，中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。
冬至阳生，岁回律转，在此新旧交替之际，中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。
本期特邀同济大学附属东方医院郭晔教授团队解读2024年度头颈肿瘤领域研究进展。
本文作者
2025新年展望
2024年度盘点
在过去的2024年，一系列有关头颈肿瘤的研究结果得以发表或报道，但遗憾是缺乏能够改变临床实践的研究，这也凸显出头颈肿瘤的异质性和难治性。本文将针对头颈肿瘤中最常见的头颈部鳞癌相关研究做年度盘点，希望对从事头颈肿瘤的同道有所帮助。
局晚期头颈部鳞癌的新辅助治疗
新辅助治疗，特别是新辅助化疗，是临床上局晚期头颈部鳞癌的常用治疗手段，其有助于快速缩小肿瘤和缓解症状，尤其是对于需要保留器官的喉癌和下咽癌患者，新辅助化疗的结果有助于指导后续的根治性治疗模式（手术或放疗）。但对于可手术或适合于同期放化疗的局晚期患者而言，新辅助化疗对于生存的改善尚不明确。
外科手术继以辅助放疗是局晚期口腔癌的标准治疗模式，但对于肿瘤负荷较大（IVA或IVB期）并存在潜在不可切除病灶的患者而言，NCCN指南建议首选参加临床试验。在一项来自印度的前瞻性、3期随机对照研究1中，495例潜在可切除局晚期口腔癌患者随机接受2个周期的TPF（多西他赛、顺铂和5-Fu）或PF（顺铂和5-Fu）方案的新辅助化疗，治疗后根据情况决定后续的治疗模式（手术、放疗或姑息性治疗），其主要终点是总生存（OS）。结果显示，TPF组的5年OS率显著优于PF组（23.9%对18.5%, P=0.015），后续接受手术的患者显著优于未手术患者（50.7%对5%, P
近年来，免疫治疗在局晚期头颈部的新辅助治疗中得到了广泛的研究，大量II期研究2显示免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗有助于改善病理学缓解率，但对于生存的影响、器官功能的保护以及指导后续治疗的强度还需要大样本或随机对照研究的验证。局晚期头颈部鳞癌的免疫治疗
随着免疫治疗在复发转移性头颈部鳞癌的成功，大量ICIs聚焦于局晚期头颈部鳞癌开展了多个联合放疗的研究，但遗憾是的包括JAVELIN Head and Neck 100研究、GORTEC REACH研究和PembroRad研究在内的3个随机对照研究均未显示在放疗或放化疗同期联合免疫治疗有助于改善生存。同样，发表在2024年的《柳叶刀·肿瘤学》杂志上的KEYNOTE-412研究和NRG-HN004研究重复了类似的结果。
KEYNOTE-412是一项前瞻性、双盲、III期随机对照临床研究3，804例局晚期头颈部鳞癌患者随机接受同期放化疗联合帕博利珠单抗（放疗前1次、放疗期间2次和放疗后14次）或安慰剂的治疗，主要终点是无事件生存（EFS）。结果显示，免疫治疗组和安慰剂组的中位EFS期和OS期均没有显著性差别，免疫联合放疗的耐受性良好。该研究的事后分析（post hoc analysis）显示，对于PD-L1 联合阳性评分（CPS）≥20的患者，免疫治疗组有生存获益的趋势。
NRG-HN004是另一项前瞻性、II/III期随机对照的研究4，184例无法耐受顺铂的局晚期头颈部鳞癌患者2:1随机接受放疗联合度伐利尤单抗（8次）或西妥昔单抗（7次）的治疗，主要终点是无进展生存（PFS）。中期结果显示，免疫治疗组和靶向治疗组的2年PFS率分别为50.6%和63.7%（P=0.89），由于触发了无效假设导致后续的III期研究自动终止，该研究的事后分析同样显示出CPS≥20的患者具有生存获益的趋势。目前缺乏放疗联合免疫治疗无法改善生存的合理解释，可能的原因包括放射线对于免疫细胞的过度杀伤、大范围的颈部淋巴结预防照射以及免疫联合放疗的时机不当等。
在2024年的AACR年会上，另一项名为IMvoke010的前瞻性、III期随机对照研究5同样报道了令人失望结果。该研究入组了406例局晚期头颈部鳞癌患者，在完成局部根治性治疗（手术或放疗后）随机接受1年的阿替利珠单抗或安慰剂的维持治疗，主要研究终点是EFS。结果显示，免疫治疗组和安慰剂组的2年EFS率分别为59.5%和52.7%（P=0.68），OS同样没有差别。该研究的潜在问题在于入组人群的异质性（根治性手术和放疗），而免疫治疗的启动事件过晚（方案仅规定不晚于局部治疗后16周）也可能是研究失败的原因之一。
虽然局晚期免疫治疗的临床研究遭遇了一连串的打击，但在2024年10月8日，KETNOTE-689研究宣布达到了主要研究终点6，并预计在2025年的AACR年会上公布结果。该研究是一项前瞻性、III期随机对照研究，704例局晚期头颈部鳞癌随机接受手术继以辅助放疗联合帕博利珠单抗（手术前2次，手术后15次）或手术继以辅助放疗的标准治疗，主要研究终点是EFS。
复发转移性头颈部鳞癌的免疫治疗
基于KEYNOTE-048研究结果，帕博利珠单抗单药（CPS≥1）或帕博利珠单抗联合化疗（PF方案）是目前复发转移性头颈部鳞癌的一线标准治疗方案。在2024年的《自然医学》杂志上，一项采用finotonlimab（基于PD-1的ICIs）联合PF方案的前瞻性、III期随机对照研究7公布了试验结果。该研究入组了370例复发转移性头颈部鳞癌患者，2:1随机接受PF方案联合finotonlimab或安慰剂的治疗，主要研究终点是OS。结果显示，联合治疗组的OS期显著优于安慰剂组（14.1个月vs. 10.5个月，P=0.0165），并且没有明显增加化疗的毒性。亚组分析显示，无论CPS的表达如何，联合治疗组均显示出OS的获益，特别是CPS≥20的人群（HR 0.50）。目前finotonlimab已经于2023年11月30日向药品监督管理局(NMPA)递交了上市申请，预计在今年有望获批治疗复发转移性头颈部鳞癌的一线适应证。
除了PF方案，紫杉类联合铂类同样是复发转移性头颈部鳞癌的一线常用化疗方案，尤其适合于不能耐受5-Fu毒性或持续输注方式的患者。在2024年的《临床肿瘤学杂志》上，一项名为KEYNOTE-B10的前瞻性、IV期单臂临床研究8公布了试验结果。该研究入组了101例复发转移性头颈部鳞癌患者，接受了帕博利珠单抗联合紫杉醇和卡铂方案的一线治疗，主要终点是盲态独立中心评估（BICR）评价的客观缓解率（ORR）。结果显示，该方案的ORR为49%，中位PFS期和OS期分别为5.6个月和13.1个月，中性粒细胞下降是最常见的不良反应。该研究的价值在于改善了复发转移性头颈部鳞癌患者一线化疗方案选择的灵活性，并已得到美国NCCN和国内CSCO指南的推荐。
近年来，ICIs联合抗EGFR单抗成为复发转移性头颈部鳞癌一线治疗的又一选择，尤其适合于无法耐受化疗的患者，包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和度伐利尤单抗在内的ICIs联合西妥昔单抗均表现出良好的疗效和安全性。在2024年ESMO年会上，一项采用特瑞普利单抗联合西妥昔单抗的前瞻性、II期单臂临床研究9报道了试验结果。该研究入组了43例CPS≥1复发转移性头颈部鳞癌患者，采用上述靶免联合方案直至疾病进展或不可耐受毒性，主要终点是研究者评价的ORR。结果显示，该方案的ORR为41.9%，中位PFS期和OS期分别为8.2个月和18.5个月，仅有27.9%的患者发生了≥3级的治疗相关性不良事件。目前，ICIs联合抗EGFR单抗的联合方案已得到美国NCCN和国内CSCO指南的推荐。
除了EGFR单抗，基于EGFR的双特异性抗体联合ICIs显示更佳的协同性。在2024年的ASTRO头颈肿瘤MDT年会上，一项采用BCA101（EGFR/TGFβ双抗）联合帕博利珠单抗的前瞻性、II期临床研究10公布了试验结果。该研究入组了42例CPS≥1复发转移性头颈部鳞癌患者，主要研究终点是安全性。结果显示，该方案的ORR为54%，完全缓解率（CR）为15%，40%的患者发生了≥3级的治疗相关性不良事件。对于HPV阴性患者，ORR和CR分别64%和18%，中位PFS期为9.8个月。目前一项名为FORTIFI-HN01的前瞻性、III期随机对照研究正在比较该联合方案与帕博利珠单抗的疗效。
在2024年的ASCO年会上，一项采用petosemtamab（EGFR/LGR5双抗）联合帕博利珠单抗的前瞻性、2期临床研究11公布了试验结果。该研究入组了45例CPS≥1复发转移性头颈部鳞癌患者，主要终点是研究者评价的ORR。结果显示，该方案的初步ORR为67%（16/24），HPV阳性和阴性患者分别为75%和65%，仅有24%的患者发生了≥3级的治疗相关性不良事件。目前一项名为LiGeR-HN1的前瞻性、III期随机对照研究正在比较该联合方案与帕博利珠单抗的疗效。
小结
头颈肿瘤作为全球第6位常见的恶性肿瘤，其临床研究的成功率远低于其他常见肿瘤，主要原因在于其不同解剖亚型的肿瘤异质性、治疗模式的复杂性和患者对于治疗方式的耐受差异性。目前，免疫治疗已经成为头颈部鳞癌主要的研究基石，KEYNOTE-689研究的成功有望促进ICIs在头颈部鳞癌的全阶段覆盖，而双抗药物或抗体药物偶联物的研发推进有望进一步改善复发转移性患者的预后。
作者丨同济大学附属东方医院 薛丽琼 郭晔
参考文献：
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2.Wu D, Li Y, Xu P, et al. Neoadjuvant chemo-immunotherapy with camrelizumab plus nab-paclitaxel and cisplatin in resectable locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a pilot phase II trial. Nat Commun. 2024 Mar 11;15(1):2177
3.Machiels JP, Tao Y, Licitra L, et al. Pembrolizumab plus concurrent chemoradiotherapy versus placebo plus concurrent chemoradiotherapy in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-412): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2024 May;25(5):572-587.
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来源：壹生
