摘要：Wu, SK., Tsai, CL., Mir, A.et al.Repeated 5-aminolevulinic acid mediated sonodynamic therapy using magnetic resonance guided focus
Wu, SK., Tsai, CL., Mir, A. et al.Repeated 5-aminolevulinic acid mediated sonodynamic therapy using magnetic resonance guided focused ultrasound in rat brain tumour models.Sci Rep15, 1161 (2025). https://doi.org/10.1038/s41598-025-85314-6
声动力疗法（SDT）是一种治疗脑肿瘤的新方法，但临床应用尚待探索。本研究旨在优化5-ALA作为声敏剂的SDT超声参数，并评估其对9L胶质肉瘤和U87胶质母细胞瘤模型的疗效。通过立体定向植入脑肿瘤细胞并使用MRI监测，研究发现60 mg/kg 5-ALA剂量和580 kHz、0.75 MPa超声参数下，86 ms突发长度显著改善生存结果，表明治疗效果与爆发长度成正比。重复SDT可有效覆盖整个肿瘤体积，延长生存期。这些发现支持经颅聚焦超声和5-ALA重复SDT的临床转化潜力。
WHO将胶质母细胞瘤GBM归为高度侵袭性CNS癌症，预后差。治疗包括手术、放疗和化疗。已开发多种化疗药物如TMZ、贝伐单抗、顺铂、BCNU等。TMZ是最有效的，但仅延长中位生存期2.5个月，复发不可避免。急需新的治疗方案。
5-ALA 声动力学疗法 (SDT) 是一种治疗癌症的创新治疗方法。它利用超声波能量激活声敏剂原卟啉 IX (PpIX)，这是恶性神经胶质瘤中积累的 5-ALA 代谢物。SDT利用光动力疗法(PDT)在肿瘤区域产生细胞毒性。临床前模型和人类恶性神经胶质瘤患者试验显示其潜力。5-ALA通过静脉或口服给药，优先在肿瘤积累后，超声波激活PpIX产生ROS，导致细胞死亡。SDT优于PDT，能治疗深部肿瘤，并促进抗炎和免疫调节反应。
5-ALA和荧光素作为声敏剂在声动力治疗（SDT）中被研究。5-ALA是血红素途径的代谢产物，其在肿瘤中的积累可能与FECH功能障碍有关，FECH是血红素合成的最后一步。FECH功能障碍导致PpIX积累，增强了基于5-ALA的光动力疗法（PDT）。前列腺癌、膀胱癌和结肠肿瘤中FECH表达降低。5-ALA通过口服或静脉注射给药，口服需更高剂量以实现相同PpIX积累。给药后4-8小时肿瘤中PpIX荧光强度达到峰值，为SDT提供时间窗口。研究表明，低至25 kHz的频率能有效实现SDT治疗效果，而220 kHz频率与5-ALA结合在脑肿瘤模型中显示出抑制肿瘤的同时对正常脑组织损伤最小。
已证实SDT在治疗C6神经胶质瘤中提高生存率，且核心温度基线不影响疗效。SDT可重复应用，无需接触大脑。本研究在9L神经胶质肉瘤和U87 MG脑肿瘤模型中展示了SDT的周治疗方案，并收集了疗效和组织病理学数据。脉冲超声优于连续超声，能在不升高颅温的情况下覆盖更大肿瘤体积。我们还研究了不同突发长度对疗效的影响，并扩展治疗至晚期肿瘤，以验证SDT在增强晚期肿瘤治疗效果中的潜力。
研究显示，超声联合5-ALA作为声敏剂对啮齿动物脑肿瘤SDT效果显著。在9L胶质肉瘤模型中，三周治疗有效消除肿瘤并延长生存期。SDT需声敏剂和超声共同作用，单独FUS或5-ALA无显著抗肿瘤效果。治疗后动物体重增加，MRI显示正常脑组织无变化。本研究采用500 kHz、86 ms、0.75 MPa参数，安全有效，脉冲低频超声减少颅骨热量积聚。不同突发长度对治疗效果有影响，需进一步研究高压暴露。缩写内容：我们的脉冲超声研究证实了5-ALA SDT的有效性，但可能因颅骨腔内驻波导致实际压力幅度的高变异性，影响声压估计的准确性和临床应用。消除驻波后，5-ALA激活可能与大颅骨腔情况不同。
SDT使用5-ALA已在多种参数下测试，包括超声频率。研究发现SDT在25 kHz和2.2 MHz频率下均有效。SDT效果受能量水平影响，较长的爆发时间可能产生更好的抗肿瘤效果，但长时间爆发可能在临床中不可行，因为可能导致颅骨发热。需要进一步研究超声参数以解决这一问题。高压超声处理可能引起焦前空化，而相控阵系统可克服此限制。
SDT产生的活性氧（ROS）对其机制至关重要，通过测量ROS水平可加深对SDT的理解。5-ALA荧光特性有助于肿瘤切除，结合超声系统的荧光成像可测量SDT期间的ROS产生。在大鼠脑肿瘤模型9L中，SDT通过超声触发声敏剂释放ROS引起肿瘤细胞死亡，减缓肿瘤生长并延长生存期。但在人类U87模型中效果不同，可能因缺乏活性T细胞限制了SDT的杀伤作用。超声辅助免疫疗法可触发自然免疫反应，但需活跃免疫系统支持。9L和U87模型的区别在于免疫系统性质，表明SDT对免疫能力强的动物最有效。研究SDT与宿主免疫治疗机制的相互作用至关重要。ROS作为免疫调节剂，在先天免疫激活时导致炎症和抗原传递，引发适应性免疫系统对肿瘤的免疫反应。U87模型中T细胞缺陷可能影响治疗效果。
SDT诱导脑肿瘤细胞凋亡，可能激活免疫反应，对肿瘤治疗至关重要。研究发现SDT效果在不同动物模型中不一致，暗示免疫系统的作用。未来需研究SDT后免疫反应变化，以结合免疫治疗。免疫疗法对多种癌症包括脑肿瘤有效，FDA批准了检查点抑制剂和单克隆抗体等疗法。本研究用无免疫系统大鼠评估U87细胞，结果反映ROS产生的细胞杀伤作用，非免疫系统协同效应。细胞凋亡与ROS产生和线粒体膜电位损失相关，线粒体信号通路可能与SDT诱导的凋亡有关。SDT还通过破坏肿瘤脉管系统抑制血管生成，诱导缺血或缺氧状况。
声动力剂（5-ALA）在肿瘤治疗中具有潜力，但其效果因肿瘤类型而异。本研究扩大了超声处理范围，以覆盖肿瘤核心及其周围区域，为脑肿瘤治疗提供了新途径。微泡介导的FUS和热消融FUS技术分别通过声信号和测温法控制超声能量。然而，SDT机制的优化尚未实现。本研究固定压力处理整个脑肿瘤体积，取得积极治疗效果。未来研究将探讨精确曝光控制对SDT的重要性。
( A) 为了研究晚期肿瘤对 SDT 的反应，每周治疗从第 16 天开始并持续接下来的两周。FUS 靶点随肿瘤大小的变化而变化。(B)第16天右侧纹状体出现实体瘤。经过两次治疗后，第30天T2w图像中出现清晰的坏死中心，表明SDT的效率。(C)第7天和第16天脑肿瘤之间的肿瘤体积比较表明了晚期肿瘤体积的显着性。(D) Kaplan-Meier 生存分析，其中使用对数秩检验和 Bonferroni 校正进行多重比较进行比较；p= 0.002。
来源：医学镜界