复旦大学/同济大学/温州医科大学联合突破！发现免疫逃逸新机制，开辟免疫治疗精准靶标

摘要：透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是肾细胞癌（RCC）最常见的亚型，其全球发病率呈上升趋势。然而，ccRCC 逃避免疫监视的机制仍不完全清楚。

【导读】透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是肾细胞癌（RCC）最常见的亚型，其全球发病率呈上升趋势。然而，ccRCC 逃避免疫监视的机制仍不完全清楚。

6月3日，复旦大学/同济大学/温州医科大学研究人员合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Oncometabolite fumarate facilitates PD-L1 expression and immune evasion in clear cell renal cell carcinoma”，本研究中，研究结果表明，FH在肾透明细胞癌（ccRCC）中的表达显著下调，导致富马酸积累，这与 ccRCC 患者的不良预后相关。进一步的研究表明，DMF 和 FH 抑制剂（FHIN1）均可通过上调 PD-L1 促进 ccRCC 的免疫逃逸。用 DMF 预处理肿瘤细胞显著抑制了 T 细胞的细胞毒性作用。此外，将 DMF 与 PD-L1 阻断疗法联合使用显著提高了免疫治疗的效果，并延长了荷瘤小鼠的生存期。综上所述，本研究阐明了 FH 下调通过富马酸-HIF-1α/p300/PKM2-PD-L1 轴促进免疫逃逸的机制，为改善 ccRCC 的免疫治疗提供了新的靶点、药物和策略。

背景知识

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）起源于肾实质肾小管上皮细胞，是泌尿系统常见的恶性肿瘤。其约占肾细胞癌（RCC）病例的 75%，具有明显的遗传异常。ccRCC 还表现出高度的侵袭性和转移性，导致其总体预后通常比其他亚型差。在过去几十年里，ccRCC 的治疗策略包括手术、化疗、放疗、细胞因子治疗和免疫检查点阻断（ICB）。自 2015 年FDA批准纳武利尤单抗以来，各种免疫检查点抑制剂（ICIs）已被广泛应用于 ccRCC 的治疗，并成为关键的治疗手段。然而，ICB 并非对所有患者都有效，其治疗效果受个体差异、肿瘤分期和病理类型等多种因素的影响。总体而言，肾透明细胞癌（ccRCC）的治疗仍面临重大挑战，探索有效的全身性疗法以及提高免疫治疗的疗效仍是当前研究的关键目标。

富马酸盐促进透明细胞肾细胞癌的免疫逃逸

为了探究FH在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）发展中的作用，研究人员对其表达情况及其与预后的关联进行了分析。结果表明，FH 在 ccRCC 中的表达显著低于正常组织，且其表达水平与肿瘤 I-IV 期呈负相关。此外，FH 表达较低的患者生存期往往较短。为了阐明这一临床观察背后的机制，研究人员进行了 RNA 测序分析。鉴于 FH 低表达会导致 ccRCC 中富马酸显著积累，研究人员分析了 DMF 处理下 RCC4 细胞的基因表达差异。KEGG 分析显示，DMF 调控了多个癌症相关通路，包括 PD-L1 表达和 PD-1 检查点、铁死亡以及 Hippo 信号通路。为了确认 DMF 是否调节肿瘤免疫，研究人员测量了 DMF 对 T 细胞介导的肿瘤细胞杀伤的影响。结果表明，用 DMF 预处理肿瘤细胞显著抑制了 T 细胞的杀伤作用。这些发现综合表明，富马酸盐对肿瘤微环境有深远影响，并有助于肾透明细胞癌的免疫逃逸，从而影响疾病进展、治疗反应和总体预后。