Immunity丨肺纤维化新机制：伤害感受器通过抑制Siglec-F+中性粒细胞介导的炎症来防止肺纤维化

摘要：肺纤维化（ Pulmonary fibrosis ，PF）或肺瘢痕是一种慢性间质性肺疾病（ interstitial lung disease ，ILD），其特征是持续的病理性组织修复【1，2，3】。纤维化是多种肺部疾病的必由之路，包括肉瘤、超敏性肺炎、感染或

撰文丨我的闺蜜老红帽

肺纤维化（ Pulmonary fibrosis ，PF）或肺瘢痕是一种慢性间质性肺疾病（ interstitial lung disease ，ILD），其特征是持续的病理性组织修复【1，2，3】。纤维化是多种肺部疾病的必由之路，包括肉瘤、超敏性肺炎、感染或自身免疫相关的 ILD 、囊性纤维化和恶性肿瘤等，但其病因尚不清楚，炎症在其中的作用也存在争议，因为在大多数情况下，抗炎药物并不能缓解疾病【4】。此外，有部分学者认为炎症是组织损伤的结果，而不是罪魁祸首。然而，炎症是异质的，具有不同的反应谱。例如， 2 型反应通常发生在过敏中，但在组织修复和纤维化中也会启动【5】。针对 2 型炎症的治疗方法可以有效治疗一些过敏性疾病，但它们不能改善纤维化性肺病，这也在一定程度上说明，学界对 PF 期间炎症的理解仍是不完整的【6，7】。

新的研究支持这样一种观点：伤害感受器（一种专门感知有害刺激的感觉神经元）在肺部维持内环境稳定，并发挥免疫调节作用。例如，在哮喘和金黄色葡萄球菌肺炎等疾病中，神经肽 CGRP 可以通过直接影响 2 型天然淋巴细胞（ type 2 innate lymphoid cells ， ILC2 ）和中性粒细胞来抑制肺部炎症。此外，伤害感受器释放的 CGRP 在脑部（脑膜炎）、皮肤（坏死性筋膜炎）和肠道（溃疡性结肠炎和沙门氏菌感染）的炎症过程中也具有保护作用。但是，感觉神经是否影响肺纤维化尚不清楚。

近期，来自加拿大 University of Calgary 的Bryan G. Yipp研究组在上发表题为Nociceptor neurons suppress alveolar macrophage-inducedSiglec-F+ neutrophil-mediated inflammation to protect against pulmonary fibrosis的文章，发现TRPV1伤害感受器的耗竭导致炎症性PF恶化。

伤害感受器可以影响感染性和炎症性肺部疾病，然而，伤害感受器如何影响纤维化和相关的炎症过程尚不清楚。为了确定伤害感受器是否影响 PF ，作者通过树脂干扰素（ RTX ）处理 4 周龄小鼠，从而敲除 TRPV1 感觉神经元。 RTX 处理组的小鼠热感觉异常，证实了 TRPV1 伤害感觉的缺失。 3 周后，小鼠气管内注射博来霉素（ 2mg /kg ）诱导 PF ，并进行为期 30 天的临床监测。通过多种检测方法，作者发现迷走神经 TRPV1 伤害感受器具有保护作用。在缺乏肺伤害感受器的情况下， PF 增加，预后恶化，且与 TGF- β 1 信号通路相关。

感觉神经元通过释放神经肽调节多种疾病。因此，作者在 PF 和 RTX PF 小鼠的肺匀浆中定量了三种神经肽 - CGRP ， VIP 和 NMU 。出乎意料的是，清除感觉神经元后， CGRP 差异不大， VIP 和 NMU 的蛋白浓度升高。肺泡巨噬细胞产生神经肽 VIP ，导致 PF 预后恶化。

接下来，作者研究了伤害感受器缺失如何导致病理性炎症。作者通过流式细胞术对小鼠肺匀浆进行定量检测，来评估白细胞的差异。作者发现，一种非常规的 Siglecl-F+ 中性粒细胞在肺中出现，且这一过程需要 VIP 。 Siglece-F+ 中性粒细胞首次在肺癌模型中被描述，它们在组织中完成分化并促进肿瘤生长。作者发现，在 PF 模型中， Siglece-F+ 中性粒细胞的发育是通过 TGF- β 1 改变的，当感觉神经元被清除时， TGF- β 1 由于 VIP 的表达而升高。

NETs 导致 PF ，而在哮喘中， Siglec-F+ 中性粒细胞通过释放 NETs 导致疾病。作者发现， RTX 博莱霉素处理小鼠后，肺部可溶性 NETs 浓度增加。在清除伤害感受器的环境中，肺部 Siglec-F 中性粒细胞易于形成和释放有毒的中性粒细胞细胞外陷阱（ neutrophil extracellular trap ， NETs ），从而导致 PF 预后较差。与之相对的是，造血细胞中 VIP 的抑制或缺失改善了伤害感受器缺陷小鼠的预后，并减弱了 siglece - f 中性粒细胞向肺的募集，而给予 VIP 则具有相反的效果。

综上所述，作者发现，在伤害感受器缺失的情况下，肺泡巨噬细胞会异常产生VIP，导致细胞因子TGF-β1水平升高，并介导的替代性促炎中性粒细胞Siglec-F+向肺募集，形成和释放NETs，从而导致PF。因此，伤害感受器是肺纤维化过程中的重要调节因子，通过抑制异常的肺巨噬细胞和中性粒细胞反应来防止 PF 恶化。作者的工作展示了神经系统影响纤维化肺疾病进展的新机制。

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制版人：十一

参考文献

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