摘要：2025年1月16日，耶鲁大学陈斯迪课题组在Nature Biotechnology杂志在线发表了文章Multiplexed inhibition of immunosuppressive genes with Cas13d for combinatorial

2025年1月16日，耶鲁大学陈斯迪课题组在Nature Biotechnology杂志在线发表了文章Multiplexed inhibition of immunosuppressive genes with Cas13d for combinatorial cancer immunotherapy，开发出多靶点基因沉默疗法MUCIG。

肿瘤微环境 （TME） 的复杂免疫抑制特性一直是肿瘤治疗中的重要挑战。传统免疫治疗尤其是免疫检查点阻断疗法 （ICB） 在部分患者中取得不错的疗效，但在单一或简单组合的免疫检查点治疗仍面临响应率低、效果有限的困境。为了突破这一瓶颈，耶鲁大学陈斯迪团队开发了一种全新策略——基于CRISPR-Cas13d多靶点基因沉默技术的新型癌症疗法。这项技术通过多靶点基因协同敲低，提供了一种通用型组合免疫疗法 （Multiplex Universal Combinatorial Immunotherapy via Gene-silencing, MUCIG） 。

MUCIG利用CRISPR-Cas13d系统与模块化gRNA，靶向沉默肿瘤微环境中的多种免疫抑制基因，有效重塑肿瘤免疫微环境来增强抗肿瘤免疫应答。研究利用AAV递送的CRISPR-Cas13d系统，精准靶向肿瘤微环境中的四个关键免疫检查点分子 （Cd274/PD-L1、Lgals9/Galectin9、Lgals3/Galectin3和CD47） ，在多种肿瘤模型中显著增效CD8+ T细胞浸润，减少免疫抑制性中性粒细胞，并有效抑制肿瘤生长。转录组和RT-qPCR分析进一步证实，MUCIG在敲低四个目标基因的同时无明显的脱靶效应。相比shRNA治疗和单一基因敲低，MUCIG展现了更强的抗肿瘤效果。使用高保真hfCas13d同样在体内实验中显示良好的效果，且未观察到体重下降或肝脏毒性，提升了该技术的安全性和可行性。

MUCIG的灵活性和模块化设计使其能够快速适配靶向不同基因组合，为多种肿瘤提供了“现成可用”的治疗方案。随着递送载体的优化及靶点组合的精确设计，MUCIG有望成为临床治疗的强大工具，不仅应用于肿瘤治疗，还可扩展至其他疾病领域，为精准个性化治疗和通用治疗铺平道路。MUCIG开创了多靶点基因沉默在肿瘤治疗中的新方向，为实现高效、安全的个性化治疗提供了重要技术支撑。

本研究由耶鲁大学陈斯迪教授课题组主导完成。陈斯迪教授，和原就职于耶鲁大学，目前就职于中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的王广川研究员为该论文的共同通讯作者，博士后张飞飞和MD,PhD学生Ryan Chow为该论文的共同第一作者。

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来源：鑫鑫说科学