摘要：代谢相关脂肪性肝病（MASLD）影响约70%的2型糖尿病（T2D）患者，其中15%~20%的患者具有显著肝纤维化[≥F2期或“有风险”的代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）]。这些患者发生肝硬化、肝细胞癌（HCC）和肝外并发症的风险明显增加。胰岛素抵抗和代谢功能障

代谢相关脂肪性肝病（MASLD）影响约70%的2型糖尿病（T2D）患者，其中15%~20%的患者具有显著肝纤维化[≥F2期或“有风险”的代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）]。这些患者发生肝硬化、肝细胞癌（HCC）和肝外并发症的风险明显增加。胰岛素抵抗和代谢功能障碍是这些风险增加的核心因素。

目前，尚无专门针对MASLD胰岛素抵抗和代谢功能障碍的FDA批准药物。虽然经生活方式干预减轻体重可能改善胰岛素抵抗和肝脏组织学，但往往难以达到改善组织学的体重减轻阈值，且常伴有体重反弹。加用药物治疗[如胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）]可提高成功率，但其注射剂型、高成本和胃肠道副作用导致真实世界临床实践中停药率较高（45%~65%）。此外，体重减轻往往无法逆转肝纤维化，无论是单独减轻还是与体重管理药物联合。

Lanifibranor是一种泛过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂，能显著改善葡萄糖和脂质代谢，并逆转成人代谢相关脂肪性肝炎（MASH）患者的脂肪性肝炎和纤维化。为了进一步研究其作用机制，近日，一项发表于Journal of Hepatology的研究探讨了Lanifibranor在不同靶组织水平上对胰岛素抵抗的影响，以及这种影响与肝内甘油三酯（IHTG）含量变化的关系。

（重要图表摘要）

该单中心、双盲、Ⅱ期研究纳入了38例T2D患者，并将其按1:1比例随机分组，分别接受Lanifibranor800 mg或安慰剂治疗，为期24周。研究主要终点为IHTG含量的变化。次要终点包括肝脏、肌肉和脂肪组织胰岛素敏感性的变化以及其他心血管代谢参数的变化。

研究结果显示，与安慰剂组相比，Lanifibranor治疗组患者的IHTG含量显著降低。在全分析集（FAS）中，Lanifibranor治疗组患者的IHTG降低了44%，而安慰剂组仅降低了12%；在完成治疗的患者中，这一差异更加显著，Lanifibranor治疗组降低了50%，而安慰剂组仅降低了16%。此外，更多接受Lanifibranor治疗的患者达到了≥30%的IHTG降低，并且有部分患者的脂肪变性得到了缓解。

除了对IHTG的影响，Lanifibranor还显著改善了肝脏和外周组织的胰岛素抵抗，如空腹内源性葡萄糖生成减少、肝脏胰岛素抵抗（IR）指数降低和胰岛素刺激的肌肉葡萄糖处置增加。同时，研究发现，Lanifibranor还可降低空腹血糖、胰岛素水平、稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和糖化血红蛋白（HbA1c），并提高了高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。此外，脂联素水平也显著增加了2.4倍。

尽管Lanifibranor导致患者体重轻度增加（+2.7%），但研究中的不良事件均为轻度，主要为胃肠道副作用和血红蛋白下降。导致研究中断的药物相关治疗期不良事件在各组间均衡。

综上所述，Lanifibranor能够显著改善肝脏、肌肉和脂肪组织的胰岛素抵抗，并且在减少肝脏脂肪变性和与代谢功能障碍相关的心血管代谢风险因素方面安全有效。该研究为Lanifibranor治疗MASLD提供了启发。

参考文献：Barb D, Kalavalapalli S, Leiva EG, et al. Pan-PPAR agonist lanifibranor improves insulin resistance and hepatic steatosis in patients with T2D and MASLD. Journal of Hepatology. Published online January 2025. doi:10.1016/j.jhep.2024.12.045

来源：感悟健康智慧