摘要：2025年5月1日，北医三院唐熠达教授、花欣炜研究员，北京大学公卫学院黄涛教授团队在国际医学领域顶级期刊JAMA Cardiology发表题为“Joint Associations ofAPOC3and LDL-C–Lowering Variants With

2025年5月1日，北医三院唐熠达教授、花欣炜研究员，北京大学公卫学院黄涛教授团队在国际医学领域顶级期刊JAMA Cardiology发表题为“Joint Associations of APOC3 and LDL-C–Lowering Variants With the Risk of Coronary Heart Disease”（APOC3和降低低密度脂蛋白胆固醇相关遗传变异与冠心病风险的联合关联）的研究论文。

该研究通过大规模人群的遗传数据，系统评估了甘油三酯（TG）靶点APOC3与低密度脂蛋白胆固醇靶点（PCSK9和HMGCR）的单独及联合作用，发现联合干预可协同改善血脂谱，并进一步降低冠心病风险，为残余心血管风险的精准治疗提供了新策略。

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是心血管疾病的核心危险因素。尽管他汀类药物与PCSK9抑制剂已显著改善LDL-C控制，但部分患者仍存在残余心血管风险，尤其是伴有高甘油三酯（TG）水平者。

载脂蛋白C3（APOC3）是调控TG代谢的关键分子，其抑制剂正在成为TG靶向干预的研究热点，多项研究已证实APOC3抑制剂能显著降低TG水平，但这类药物对长期心血管获益以及与现有降LDL-C药物的协同效应尚未明确。

本研究旨在探究APOC3与LDL-C靶点联合抑制是否能进一步降低心血管疾病风险。

研究团队基于英国UK Biobank队列超过40万名欧洲人群，采用孟德尔随机化方法构建遗传评分，系统分析了APOC3、PCSK9和HMGCR三个血脂相关基因变异对血脂水平、冠心病与2型糖尿病风险的影响。使用2×2析因孟德尔随机化研究中，进一步评估联合遗传抑制对血脂及冠心病和2型糖尿病风险的影响。

本研究的主要研究发现有：

独立因果效应

基于遗传因素预测的APOC3水平降低与多项血脂指标改善相关，包括TG、LDL-C、总胆固醇、残余胆固醇和ApoB水平降低，而HDL-C水平升高。APOC3降低与CHD风险下降4%、T2D风险下降3%显著相关。

APOC3与LDL-C靶点联合降低能进一步降低CHD风险。其中，APOC3与PCSK9均较低者CHD风险下降达10%；APOC3与HMGCR均较低者风险下降达7%。

HMGCR降低与T2D风险增加5%相关，而APOC3降低则与T2D风险下降3%相关；两者联合未显著增加T2D风险。

本研究首次提供了APOC3与LDL-C靶点联合抑制可协同改善血脂并降低冠心病风险的遗传学证据。研究为APOC3抑制剂（如siRNA、反义寡核苷酸等）与传统降脂药物（他汀类、PCSK9抑制剂）联合使用提供理论依据，未来有望成为高危心血管疾病人群残余风险管理的重要策略，推动个体化治疗。

北京大学第三医院唐熠达教授、花欣炜研究员、北京大学公共卫生学院黄涛教授为该文章的共同责任作者，北京大学公共卫生学院王文秀为文章的第一作者。

唐熠达教授团队致力于冠状动脉粥样硬化性心脏病的发病机理与治疗策略研究，深入探索心血管及代谢疾病之间相互作用，如甲状腺激素代谢紊乱、糖脂肝脏代谢紊乱等导致并促进动脉粥样硬化性疾病的发生和进展，近期成果先后发表在Circulation，JAMA Cardiology，Cell Reports Medicine等权威期刊。

北京大学公共卫生学院黄涛教授团队致力于利用大型队列开展心血管代谢性疾病的发病机制、遗传预测、遗传共性，寻找新的生物靶点。黄涛教授作为项目负责人、首席科学家主持了国家重点研发计划项目重点专项、国家科学创新2030四大慢病重大项目等，近期成果先后发表在BMJ，JAMA Cardiology，Nature Communication等权威期刊。

来源：北京大学第三医院