摘要：今日我与诸位探讨的主题为《抗呼吸道病毒药物的最新进展》。尽管我们在抗生素和抗真菌药物的应用方面积累了丰富的知识与经验，然而随着对呼吸道病毒认识的深入，众多科学家、研究机构以及企业界的同仁们共同努力，抗病毒药物正逐步从实验室研究阶段迈向临床应用。

今日我与诸位探讨的主题为《抗呼吸道病毒药物的最新进展》。尽管我们在抗生素和抗真菌药物的应用方面积累了丰富的知识与经验，然而随着对呼吸道病毒认识的深入，众多科学家、研究机构以及企业界的同仁们共同努力，抗病毒药物正逐步从实验室研究阶段迈向临床应用。

我深信，致力于呼吸科学领域的同仁、医疗界的医生朋友们以及其他相关专业人士，不仅渴望掌握最佳医疗实践的知识，而且希望深入了解这些实践的形成过程。通过这一过程，他们能够真正触及医学知识的最前沿，甚至有些人渴望亲自尝试，探索这些知识是如何通过深思熟虑和科学研究的途径产生的。

首先，我必须声明存在利益冲突。鉴于本人参与了众多药物临床试验，因此有必要向在座各位公开此信息。研究进展主要涵盖三个领域：抗流感病毒药物、抗新冠病毒药物以及抗呼吸道合胞病毒药物。若非新冠大流行之影响，冠状病毒可能不会被赋予如此高的研究优先级，从而促使开发出小分子药物。

一、流感的药物进展

在新冠疫情暴发之前，我们能够观察到中国疾病预防控制中心所开展的流行病学调查。在上呼吸道感染的患者群体中，流感病毒、呼吸道合胞病毒和鼻病毒位列前三。曹彬教授开展的社区获得性肺炎的病原学调查，结果显示其他呼吸道病毒所引发的疾病严重程度与流感病毒相当，这一发现加深了我们对呼吸道病毒疾病的理解，强调了对呼吸道病毒治疗的重视，特别是在药物研发方面的努力。

呼吸道病毒引发的疾病范围极为广泛，感染此类病毒并不意味着仅会引发单一类型的疾病。由于人群间的差异，特定的高风险群体，如儿童、老年人、孕妇以及部分青年，面临更高的重症风险。这些群体在面对相同的病毒时，由于多种危险因素和免疫系统的差异，疾病的发生和发展可能表现出显著的差异性。他们可能仅仅是无症状的携带者，亦可能是上呼吸道感染的患者，甚至可能发展为肺炎，需要入住重症监护病房（ICU），或不幸导致死亡。这些个体虽可以统称为流感病毒、新型冠状病毒或呼吸道合胞病毒感染者，但此类人群的异质性极高疾病谱很广，无法将他们归为一类开展科学研究。因此，当前对于呼吸道病毒的研究通常根据疾病的严重程度将人群细分为不同的类别，包括轻症流感患者、健康状况良好的流感患者、具有高危因素的流感患者、住院治疗的流感患者以及重症患者。随后，针对这些不同的人群开展相应的研究和试验。[1]

病毒复制是指病毒吸附在细胞表面含唾液酸的糖蛋白受体上，然后通过受体介导的细胞内吞作用，病毒进入细胞。这包括暴露于核内体内的低pH，导致HA的构象改变介导膜融合。这样，核衣壳便进入胞浆并移向胞核。流感病毒利用独特的机理转录，启动转录时，病毒的核酸内切酶从宿主细胞的mRNA上切下5prime;帽子结构，并以此作为病毒转录酶进行转录的引物。产生出6个单顺子的mRNA，并转译成HA、NA、NP和三种聚合酶(PB1、PB2和PA)。NS和M基因的mRNA进行拼接，每一个产生出两个mRNA，依不同阅读框架进行转译，产生NS1、NS2、M1和M2蛋白。HA和NA在粗面内质网内糖基化，在高尔基体内修饰，然后运输到表面，植入细胞膜中，HA需要宿主细胞蛋白酶将其裂解成HA1和HA2，但两者仍以二硫键相连，这种裂解可生成传染性病毒，并以出芽方式从质膜排出细胞。

迄今为止，仅存在两类人群的抗病毒药物的循证医学证据：第一类为轻症流感患者，且无高危因素；第二类为具有高危因素的轻症流感患者。这些患者主要在门诊接受治疗。至于那些需要住院治疗，尤其是入住ICU的呼吸道病毒感染流感患者，目前尚无循证医学证据表明任何药物可能带来益处。

众所周知，以往小分子药物的研发主要依赖于在体外对化合物进行筛选，以评估其亲和力的强度以及成药潜力。通过在众多分子中逐步筛选，我们能够识别出那些既具备抗病毒活性、药代动力学特性，又具有成药潜力的药物，最终确定一种药物。其中神经氨酸酶抑制剂作为这一过程的经典代表，均是通过此类方法研发成功的。

随着结构生物学领域的进步，特别是流感病毒的内部结构，包括RNA聚合酶分子结构的解析，为针对该靶点的特异性小分子药物研发提供了新的方向，从而催生了一系列新型流感药物。RNA聚合酶抑制剂主要由三个亚基组成：PA亚基、PB1亚基和PB2亚基。其中，PA亚基和PB1亚基已被开发出多种药物，尤其是PA亚基的药物开发最为广泛，同时也有针对PB1亚基的三种药物。玛巴洛沙韦作为新型针对RdRp的小分子抑制剂的代表，是首个获得批准的药物。[2]

鉴于三个亚基所具备的生物学功能存在差异，它们所引发的生物学效应亦不尽相同。以玛巴洛沙韦为核心的抑制剂，其作用机制在于阻碍流感病毒在获取宿主细胞帽状结构的过程中，从而实现抑制病毒复制的目标。因此，该小分子药物一经研发成功，其开发者便迅速启动了一系列针对流感的临床试验。鉴于奥司他韦作为罗氏第一代流感抗病毒药物，他们在流感药物研发领域积累了丰富的经验，因此深知如何对新获得的小分子药物进行战略规划，以确定其最佳适应症。[3]

玛巴洛沙韦的首个试验被命名为CAPSTONE-1。在此研究中，首先需验证该药物在健康人群中的流感病毒感染治疗效果。研究结果表明，该药物能够缩短症状持续时间与奥司他韦相当。此外，该药物在降低病毒载量方面表现出色，在第二天就较奥司他韦显著降低了病毒载量。[3]

这是支持玛巴洛沙韦上市的关键临床试验。随后，针对高危人群感染流感病毒，主要集中在门诊就诊的患者进行了临床试验。同样证明玛巴洛沙韦在高危人群中具有良好疗效获益，安全性非常好。这是第二个证据来支持它。[4-5]

该研究的备注：1、入组患者特征：年龄1至

第三个证据体现在对儿童进的治疗。尽管针对新型冠状病毒的小分子药物已经存在，但迄今为止，尚无一种小分子药物在儿童群体中进行过临床试验以证实其安全性。特别是对流感患儿，玛巴洛沙韦已被证实是安全且有效的，而这一年龄段的儿童，是一个极为重要的群体。[6]

在CAPSTONE-2研究过程中，直接将奥司他韦与玛巴洛沙韦进行了对比，而未采用安慰剂对照，主要鉴于儿童群体使用安慰剂对照存在较高的风险。在主要疗效指标上，两种药物表现相当，甚至在乙流患者的退热症状改善上较奥司他韦更优；但在次要疗效指标上，玛巴洛沙韦在终止病毒排毒方面显示出与CAPSTONE-1研究相似的效果。该研究为后续的多项研究提供了推动力，包括暴露后预防和阻断病毒传播的研究。[6]

图中所示：AE，不良事件；SAE，严重不良事件；TRAE，与治疗相关的不良事件。*两名患者出现了1级腹泻。† 一例3级下呼吸道感染和一例因食物噎住而死亡；这两个事件均被认为与治疗无关。‡发生了一例因食物呛噎（软粥）而死亡的事件，该事件被认为与治疗无关。

在完成Ministone布局之后，继而展开了Ministone-1的布局工作，这两项研究几乎是同步进行的。鉴于0-1岁儿童的招募存在一定的难度，研究结果的发布因此有所延迟。然而，该研究主要聚焦于安全性评估，并未要求与奥司他韦进行对比，仅需验证在0-1岁人群中使用玛巴洛沙韦的安全性。目前，研究已顺利达成既定目标。基本上，玛巴洛沙韦在临床适应症的一老一小和轻症人群中，基本上填补了它的疗效和安全性的所有证据。随着小分子药物研发成功，其他各种企业都关注到小分子药物带来的巨大应用前景，因此很多小分子药物靶向了以PA亚基为代表的靶点。

在我国，除了PA亚基外，尚有一家企业专注于PB2亚基的研究。目前，所有相关药物均已顺利完成第三期临床试验，并正处于审评阶段。我们坚信，至2025年，市场上将出现多种小分子抑制剂供选择。[7]

在此，我简要阐述适宜接受治疗的人群以及临床试验的开展情况。部分药物与玛巴洛沙韦具有相似性，其疗程设计为单次服用，而另一些药物则因半衰期较短，需多次服用。在这些药物中，玛舒拉沙韦的进展速度相对较快。[8]

该药物在II期临床试验阶段，基本上遵循了既定的程序，执行了一项典型的传统临床试验。我们注意到临床前的数据小鼠肺组织中的药物浓度显著高于血液中的浓度。在二期试验中，我们专门收集了所有毒株并进行了测序分析，结果表明，在接受玛舒拉沙韦治疗的患者中，很少出现耐药性突变。基于这些发现，在三期临床试验中，我们特别将玛舒拉沙韦组的随机分配比例调整为2:1。在干预组中，通过增加样本量，我们进一步证明了该药物可能具有较低的耐药率。[9]

这项工作的主要研究终点是症状改善时间，结果显示他们的获益与玛巴洛沙韦的临床疗效相接近。目前已完成III期临床试验，由于这项工作可能在2025年1月正式上线，在此就不披露更多证据。[9]

然而，鉴于流感疾病谱的广泛性，有一群特别重要的患者一直受到临床医生和科学家的密切关注，他们即是重症流感患者。[10]一旦这种药物被研发出来，临床专家一定会考虑它是否能为住院的重症流感患者带来益处，因此我们又进行了一项试验。[11]

我们可以看到它的设置是1+1是否大于1的假设，即玛巴洛沙韦联合神经氨酸酶试剂，无论是联合哪种药物，这两个不同作用机制的药物联合和神经氨酸酶抑制剂进行对比，观察是否能带来更多的临床改善。[12]

曹彬教授团队也针对重症人群开展了一项临床试验，实施了奥司他韦与阿比朵尔联合使用的随机对照临床试验。我们预期联合治疗相较于单独治疗能够将症状缓解时间或改善时间提前约8天。然而，试验结果表明两种药物联合使用的效果并非相加，而是呈现1+1=1的效应。

这是预期结果，但实际上结果并不令人满意，并未为安慰剂组带来更多获益。

主要研究终点: 下降2分没有差异。

这一发现促使我们反思，在重症患者中，是否应将抗病毒药物与免疫调节药物联合使用，而非与免疫调节剂结合。后续研究中，我们注意到有多个试验正在探索这一领域。这些研究倾向于将小剂量糖皮质激素与奥司他韦或其他抗病毒药物联合应用。面对1+1未能大于1的局面，他们采取了更为积极的策略，直接探讨1是否大于0的临床试验。因此，今后的研究方向是靶向机体的免疫调节。

1的含义何在？在住院流感治疗中，研究者将患者分为两组，一组接受特定的抗病毒药物治疗，另一组则不使用抗病毒药物。具体而言，研究中设立了玛巴洛沙韦组和未使用抗病毒药物的对照组。同时，亦对比了奥司他韦组与未使用抗病毒药物的对照组，以探究真正的抗病毒药物在住院流感治疗中是否具有显著益处。这项研究的复杂性超出了我们的想象。该研究由英国进行，预计其研究成果将于2025年左右公之于众。[12]

受美国感染病学杂志向我课题组约稿，目前正处于投稿阶段。我们对所有小分子药物的临床试验数据进行了汇总分析，发现玛巴洛沙韦的临床试验数据最为丰富且具有充分的证据支持。此外，包括国产药物在内的其他药物，也正在针对暴露后预防和高危人群进行布局。我坚信，国产药物将逐步填补这一领域的证据空白。

流感病毒药物适应症：

二、新冠药物进展

当前，新型冠状病毒抗病毒药物的研究现状已为大众所熟知。在深入解析了新冠病毒的内部结构后，科学家们依据特定的靶点开发了小分子药物。继首批两种抗新冠病毒药物成功研发之后，国内制药企业亦开始逐步推出自主研发的药物。

这是抗病毒的作用机制。最重要的问题是当时国外一批药进行临床试验的过程中，所面临的外部环境与我国小分子药物开展临床试验时发生了截然不同的变化。第一个是在进行药物临床试验时，大部分人群没有接种新冠疫苗。而我们在开展临床试验时，大部分人群已经接种了新冠疫苗，这表明他们的重症风险明显降低。[13]而我国在新冠药物研发方面也面临诸多挑战。病毒株发生了显著变异，从最初的临床实验室阶段演变为当前的奥密克戎毒株。早期进行的临床试验主要集中在试验设计上，由于未出现病情加重的病例，因此难以验证这些药物对新冠患者的潜在益处。类似的情形也出现在其他后续药物的研发中，如何突破这一困境成为亟待解决的问题。

我们应如何验证我国小分子药物的有效性？因此，回归到问题的核心，呼吸道病毒感染的疾病谱存在差异。鉴于在转重事件人群中已显著减少，而我们关注的重点已从转重转向主要症状人群，我们应将关注焦点转移至轻症人群，类似于流感的情形。[14]

进展到住院或死亡是评估新冠抗病毒药物的重要指标。然而，由于广泛接种疫苗和感染以及流行变种（包括奥密克戎）的变化，新冠病毒的形势已经改变，导致发病率和死亡率下降。因此，进展到住院或死亡的患者数量减少，需要更大规模的试验招募以保持统计功效。正如之前比较VV116（一种口服瑞德西韦衍生物）与奈玛特韦-利托那韦的试验中所见，疾病进展可能不是当前情况下的最合适的首要结果。患者报告的结果指标，如症状恢复，值得考虑，因为它们提供了对患者体验的洞察。[15-16]

流感与新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的情况存在显著差异。对于流感而言，其主要的临床终点是广泛认可且固定的，无论情况如何变化，这一终点均保持不变。然而，针对新型冠状病毒肺炎适应症的人群，此前并未有充分的研究。面对这一挑战，我们必须审慎选择合适的临床终点，以评估缩短症状的有效性。

在进行试验前，我们对北京、上海、杭州、武汉及深圳等多个城市进行了深入的纵向问卷调查，以观察奥密克戎病毒感染者的症状及其持续时间，特别是以呼吸道症状为主的临床表现。根据这一调查结果，我们对最初由原始毒株引起的新冠病毒感染的14种症状进行了缩减，最终确定了11种症状作为评估我国小分子药物疗效的依据。这一评估标准得到了我国药审中心的认可，并被采纳为我国评估所有后续小分子药物疗效的标准。

该研究结果已于本年初在新英格兰医学杂志上发表。研究显示，该药物在临床疗效方面表现显著，并且其抗病毒效果亦颇为突出。迄今为止，该药物在降低病毒载量方面展现出最强的效力。

这是主要疗效终点：11种COVID-19症状消失时间。[17]

可以看到，病毒载量明显减低。

三、呼吸道合胞病毒药物进展

大部分药物目前处于临床II、III期试验中。我们可以看到，呼吸道合胞病毒已经布局了很多药物，也有我国自己的药物。在新冠和流感中，终点基本已经达成共识。但呼吸道合胞病毒药物疗效评价终点尚存在争议。

我国的F蛋白抑制剂Ziresovir (AK0529) 最早在儿童中开展研究。[19-21]

其主要终点：“Bronchiolitis S&S” Score.[22]

其III期临床试验结果今年发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）。该研究在中国28家医院的30个试验中心开展，其结果表明对于因感染RSV住院的1-24月龄婴幼儿，Ziresovir可减轻细支气管炎症状和体征，并且降低病毒载量。[22]

呼吸道合胞病毒药物研发还有很多未被解决的问题，但相信随着我们不断努力。呼吸道病毒检出但无药可治的局面一定会逐渐改变。

总结

1、流感新冠抗病毒药物已可获得；

2、呼吸道合胞病毒、鼻病毒等常见病毒尚缺乏确切药物；

3、重症呼吸道病毒尚缺乏有效治疗方案，免疫调节可能是方向。

参考文献

1.Frederick Hayden; Clinical Infectious Diseases 2009; 48:S3–13

2.JID prepare 2025; Antiviral Research 169 (2019) 104545

3.Hayden et al. N Engl J Med 2018

4.Ison. Lancet Infect Dis 2020

5.Centers for Disease Control and Prevention. People at high risk for flu complications. https://www.cdc.gov/flu/highrisk/index.htm (accessed April 18, 2020).

6.Baker J, et al. Pediatr Infect Dis J. 2020 Aug;39(8):700-705.

7.ESPID 2024: Abstract ID 507

8.insight数据库

9.nature medicine, 2024, in press

10.NCT03684044

11.Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114(2):206-214

12.Immun Inflamm Dis. 2023;11(8):e984.

13.Science. 2021 Nov 12;374(6569):799-800 ; Malin JJ, et al. Clin Microbiol Rev. 2020;34(1):e00162-20

14.https://nextstrain.org/ncov/open/global/6m

15.N Engl J Med.2023;388(5):406-417.

16.N Engl J Med 2024;390:1186-1195

17.Cao B, et al. N Engl J Med 2024;390:230-41

18.J. Med. Chem. 2019, 62, 13, 6003–6014

19.N Engl J Med.2024 Sep 26;391(12):1096-1107.doi:10.1056/NEJMoa2313551

20.© 2022 Shanghai Ark Biopharmaceutical Co. Ltd.. All rights reserved.

21.No part of it may be circulated, quoted, copied or otherwise reproduced without the written consent of Shanghai Ark Biopharmaceutical Co. Ltd..

22.N Engl J Med.2024 Sep 26;391(12):1096-1107.doi:10.1056/NEJMoa2313551

王业明

医学博士，中日友好医院呼吸与危重症医学科专培医师，国家呼吸医学中心青委会主任委员，呼吸中心研究型病房副主任，首都医科大学博士研究生导师；入选国家高层次人才特殊支持计划青年项目、北京市科技新星；主持国自然和科技部等课题10项；以第一或通讯（含共同）发表SCI论著30余篇，NEJM(2篇)、Lancet (4篇)， AJRCCM，CHEST等总他引超过2万次，入选《全球前2%顶尖科学家榜单》；荣获全国卫生健康系统新冠肺炎疫情防控工作先进个人、第三届全国创新争先奖牌（团体）等奖项。

本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢王业明老师的审阅修改！

* 感谢罗氏抗感染治疗领域的大力支持！

来源：呼吸界