摘要：先是在2024年12月27日，第一三共Datroway在日本正式获批上市，这是日本首个获批用于治疗HR阳性、HER2阴性乳腺癌的TROP-2 ADC药物。几天后，由大鹏药品开发的Jeselhy也在日本顺利获批，Jeselhy是全球首个上市的热休克蛋白90抑制剂

文 | vb动脉网

近期，日本医药市场重磅信息不断。

先是在2024年12月27日，第一三共Datroway在日本正式获批上市，这是日本首个获批用于治疗HR阳性、HER2阴性乳腺癌的TROP-2 ADC药物。几天后，由大鹏药品开发的Jeselhy也在日本顺利获批，Jeselhy是全球首个上市的热休克蛋白90抑制剂，主要应用于四线治疗胃肠道间质瘤，这填补了临床后线治疗的空白。

据悉，在刚刚过去的2024年，日本厚生劳动省共批准近150个新药上市许可，虽然大部分仍然是以日本本土药和MNC重磅药为主，但也罕见地出现了不少中国创新药的身影。比如在2024年6月，海和药物旗下MET抑制剂谷美替尼片在日本正式获批，这是首个以中国企业为主体在日本申报获批上市的创新药；另外在2024年9月，和黄医药呋喹替尼也在日本顺利上市，并成为上海首个在美日欧均获批的国产创新药。

除了已获批药物，当前还有不少国产创新药正在排队上市。以复宏汉霖为例，其自主研发的斯鲁利单抗联合疗法Ⅲ期临床已获日本许可，并在2024年10月完成日本首例患者给药；信达生物最近也有大进展，其Claudin18.2抗体IBI343在日本的临床研究目前已进入Ⅲ期，获批在即。另外，包括恒瑞、百济、亦诺微、思路迪、鲁南、东曜、宣泰等多家国内头部biotech，也都有重磅药当前正加速冲击日本市场。

图1.日本Ⅲ期临床试验每例患者的花费与全球和美国的对比

这绝对是难以见到的一幕，毕竟在过去，日本市场一直被国产创新药排除在外。这一方面是因为其法规严格，在上市过程中需要处理各种细节和流程问题；另一方面则是因为其研发成本高，以肿瘤药为例，日本每一例患者的试验费用比美国高44%，高出部分主要源于其高昂的人工成本。

那么，到底是什么力量让中国创新药在当前开始频繁登陆日本，这背后又隐藏了怎样的出海逻辑和发展机遇？答案或许就藏在这批率先获批的国产创新药之中。

日本，猛踩出海油门

近几年，在内需不断刺激下，出海逐渐成为了国产创新药的关键词。最开始，大家主要是瞄向欧美市场，但近些年，东南亚、南美、非洲等地也开始频繁进入公众视野，并成为中国创新药出海新的目的地。

为什么没有日本？这其实并不难回答。因为在试验规定和流程细节上都更为严格，所以日本获批新药难度较大，并且在时间和成本上也都需要更多的花费，整体收益较差。再加上日本对于海外创新药的获批及上市，往往都有更高的要求和门槛，这使得中国创新药总是望而却步。

那么，为何想法在当下突然转变了？

这还得从多个方面说起。首先一点是市场，众所周知，在1990年房地产泡沫破裂后，日本经历了漫长的“失去的30年”，但在近几年，日本经济逐渐有回暖之势。以最直接的股市为例，2024年日本股市终于结束了35年的“漫长失去”，日经指数刷新了1989年12月以来的历史最高点，手握大量现金的日本企业一时间仿佛回到了要买下整个美国的1990年。而经济环境的改善，也为中国创新药登陆日本打开了更多想象空间。

其次是在政策放宽上。据日本药品医疗器械管理局（PMDA）新药审查部门负责人安川孝志介绍，自2023年11月以来，PMDA逐渐意识到日本在药物开发方面相对于全球创新强国存在“药滞”——日本药物上市时间相较于欧美有4到5年的滞后。为了应对这一挑战，PMDA推出新举措，允许在Ⅰ期试验中无需运用日本本国人群数据（直至Ⅲ期试验开始之前），以此吸引全球早期的国际多中心临床试验（MRCT）在日本进行。

这无疑为国产创新药出海日本打开了一扇门。以谷美替尼为例，在获得Ⅰ期研究数据之后，海和药物将日本患者纳入GLORY研究关键性2期国际多中心临床试验中，PMDA结合谷美替尼中日之间的研究数据，并大幅度参考了中国人群数据，最终批准了该药。亦诺微也有望效仿，目前正在考虑其溶瘤病毒产品MVR-T3011在中美同时启动的Ⅱ期治疗膀胱癌的MRCT方案是否将日本纳入研究中。

图2.2024年上半年日本PMDA全球首批新药

最后是在天然优势上，如果不考虑审批难度和成本，日本本身也是绝佳的创新药出海地。一方面是因为其需求大且付费能力强，日本是严重的老龄化国家，65岁以上老人占全球比例高达28%，老年治疗药物需求巨大，再加上其拥有健全的医疗保险制度，因此市场购买力极强。这在呋喹替尼身上也得到了验证，2024年9月，呋喹替尼在日本获批，10月31日其全球销售额就已超过2亿美元，和黄医药还因此收到武田2千万美元里程碑付款。

另一方面还体现在日本完善的审查体系上，这对创新药获批同样有帮助。以结直肠癌为例，虽然中日在该疾病上都有很大的患者群体，但国内患者在发现时大多都已在晚期，而日本则有所不同，由于日本在早期筛查方面发展成熟，所以结直肠癌患者主要为早期，这使得其在预后OS（无进展生产时间）方面会长很多。这也就是为什么复宏汉霖要将ASTRUM-015研究Ⅲ期阶段放在日本，并把日本作为出海的重要目标。

对此，某资深人士谈道，“对于中国创新药来说，日本一直是非常特殊的市场，其法规严格，成本高昂，所以并不首选日本，也缺乏成功打入日本的案例。但这种情况正在发生改变，日本或许会成为一个新大陆，而那些率先登陆的中国创新药，有望抢得先机。”

“借壳”上市，更有性价比

“借壳”，不仅体现在药企上市，还体现在创新药出海获批。

以传奇生物西达基奥仑赛（CARVYKTI）为例，2024年8月，其正式在中国获批上市，成为国内第6款CAR-T产品。但其实早在2022年，西达基奥仑赛就已先后登陆美、欧、日三地，而从审批周期来看，其在日本用时最短，从注册到上市仅294天，这远远低于FDA以及EMA的审批周期。

图3.中美欧日CAR-T审评效率对比

这背后当然离不开强生的推动。2017年12月，原强生旗下杨森制药与传奇生物签订了全球独家许可和合作协议，以开发和商业化西达基奥仑赛。而正是依托强生的经验和资源，西达基奥仑赛在日本的上市之路格外顺利，没有退审和发补，并且上市之后迅速在日本市场大卖，2023年全球销售额很快来到5亿美元，同比增长275.9%。

谷美替尼的出海同样是站在巨人的肩膀上。2024年2月，海和药物与大鹏药品成功签署一项关于谷美替尼在日本、亚洲（不包括中国）及大洋洲的开发、生产和商业化的独家许可协议，短短4个月后，谷美替尼就在日本获批上市。在这个过程之中，作为日本癌症领域的领先企业，大鹏药品帮助海和与日本多家头部肿瘤医院建立联系，并且在关键的注册和审批环节，大鹏也提供了很多帮助。

另外还有一个典型案例是呋喹替尼。2023年1月，和黄医药就呋喹替尼与武田制药签订了总额高达11.3亿美元的BD合作，这一度刷新了中国小分子新药出海授权交易纪录。作为日本最大的制药企业和日本转移性结直肠癌治疗领域的领导者，武田拥有众多专项资源和经验，这都给呋喹替尼在日上市提供了重要筹码。事实也证明了这一点，2024年9月，呋喹替尼顺利登陆日本，登录之后，业绩迅速大涨。

不难看出，当前在日上市的中国创新药大多是以“借壳”为主。事实上，这也被看做是当前中国创新药出海日本最具性价比的方式。

图4.PMDA从IND到NDA的流程图（图源：2023苏州中国DIA年会）

这一方面是因为成功率。据知情人士透露，如果要在日本申报上市，必须要先建团队申请MAH营业资质，或者找当地具有MAH营业资质的代理人申报上市，而通过与日本本土药企合作就可以很好地解决这一点。另外，日本咨询制度分类细致，涵盖试验启动之前、生物等效性试验、安全性和药学研发、1期试验启动前、2期试验启动前、2期试验结束以后、NDA之前及上市后临床研究等多个阶段，每个阶段都需要用日语沟通和提交材料，而如果有日本本土企业加持，则可以极大程度克服语言障碍，加快获批进度。

另一方面则是成本问题。正如前文所说，日本因为流程繁冗再加上人工成本高，因此在获批过程中往往需要大量花费，但如果能够触达到本土药企，通过借助他们的医疗资源，或者直接运用他们自身的实验室等，则可以有效缓解在试验过程中的资金压力，从而将利润率大幅提高。

为此，某资深人士直言，“对于国产创新药来说，至于进入日本市场的路径，‘抱大腿’无疑是最佳选择。就像传奇与强生那样找到理想的合作伙伴，不仅可以加速产品上市进程，同时还可以节约获批成本，并且在上市之后还能快速变现，这显然比自身‘单打独斗’要容易很多。”

中日创新药进入“蜜月期”，未来有无限可能

在过去，中日之间的合作主要是围绕中药展开。一组数据刚好可以证明这一点：据统计，现如今全球70%以上的中药专利，都被日本“汉方药”所占据，而在日本6万家药店中，经营汉方制剂的达80%以上。在这背后，是日本药企大量收并购中国中药的结果。

不过在近几年，日本药企开始逐渐放下对中药的执念，反而对中国创新药展现出了更大兴趣，包括武田、第一三共、安斯泰来、卫材、大鹏药品、中外制药、大冢控股等，近期都有大额BD中国创新药的经历。尤其以武田为例，光是与和黄和亚盛的两笔合作，总交易金额就已高达25亿美元。此外，武田还把早期试验放在中国，目前在中国的研究团队日益壮大，未来将与中国创新药产生更多联系。

而随着这种交易合作愈发频繁，未来还会有更多中国创新药登陆日本，并在日本获取更大的回报。典型案例如亚盛医药，借助于武田这笔关键性BD，其不仅实现了扭亏为盈，并且未来还将继续躺赢，根据权威预测，奥雷巴替尼有望成为接近40亿美元的全球产品。而在此推动下，2024年年底，亚盛正式向美股发起了冲击。

除了中日创新药在BD层面的合作，在临床上其实也有密切往来，最关键的一点就是在早期临床数据互认方面的尝试。

图5.近年将中日纳入各药厂MRCT的数量情况（图源：中国药促会）

过去几年，中日一直在早期临床数据相互接受上有激烈讨论，并且当前已经有一些实质进展，比如日本，目前就已经免除早期阶段需日本本土人群参与的硬性要求；中国也是如此，近些年，不断在MRCT上进行改革，鼓励早期临床试验全球同步开展，并接受境外试验数据和审批流程简化。据CDE《2023年中国新药注册临床试验进展年度报告》，MRCT在中国开展已达290项，这其中包含了大量日本药企。

对此，某资深人士谈道，“中国与日本在大多数项目上，对ICH E5内在和外在种族因素的考虑都十分接近。同时，ICH E17还包含‘集中区域’的概念，即在试验计划阶段汇集一些国家和地区，这里的受试者被认为与研究中疾病和/或药物在内在和/或外在因素方面有足够的相似性。中日同为东亚人种，在基因、疾病谱等方面差异不大，再加上患者群体高度集中，这都为中日临床数据互认提供了有利支撑。”

于是，一个答案当前已经愈发清晰，即在国产创新药出海如火如荼，甚至是逐渐内卷化的大前提下，一直被回避的日本或许是一个不错的增长点和突破口。而那些率先布局并登陆的国产创新药，或许会抢得第一波红利，在当前艰难的市场环境中手握更多未来的筹码。

来源：钛媒体APP