摘要：儿童高级别胶质瘤（Pediatric high-grade glioma，pHGG）是一种高度侵袭性的儿童中枢神经系统恶性肿瘤，手术和放化疗是标准治疗，但预后很差。基于免疫治疗的临床试验（包括疫苗、基于细胞的疗法和免疫检查点抑制剂）尚未证明其明显的疗效。一个主

文献概述

儿童高级别胶质瘤（Pediatric high-grade glioma，pHGG）是一种高度侵袭性的儿童中枢神经系统恶性肿瘤，手术和放化疗是标准治疗，但预后很差。基于免疫治疗的临床试验（包括疫苗、基于细胞的疗法和免疫检查点抑制剂）尚未证明其明显的疗效。一个主要障碍是胶质瘤肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME）中浸润的髓系细胞的增加。在本文中，作者将讨论在儿童胶质瘤TME中存在的各种类型的髓系细胞，包括巨噬细胞和小胶质细胞、髓源性抑制细胞和树突状细胞（表1，图1），以及这些细胞可以用来实现免疫抑制的特定机制。

表1 神经胶质瘤的微环境中的髓系细胞

儿童胶质瘤中的髓系细胞

在Lieberman等人的一项研究中，pHGGs（不包括DIPG）的免疫组化分析显示与对照组相比，肿瘤微环境中CD163+巨噬细胞的数量明显更高。然而，对于DIPG组织样本，与对照组组织相比，CD163+ 肿瘤相关巨噬细胞没有显著增加。此外，与对照组相比，pHGG组织样本中CD3+和CD8+细胞毒性T细胞显著增加，但在DIPG中未观察到这种情况。

Lin等人发现，与CD3+T细胞相比，DIPG的白细胞中CD11b+巨噬细胞的数量显著增加。在患者组织样本中，DIPG相关的巨噬细胞表达更少的炎症细胞因子（与成人GBM相比），并且与成人GBM细胞培养相比，患者来源的DIPG细胞培养中细胞因子和趋化因子的表达显著减少。某些pHGG，如DIPG，具有有限的T细胞浸润，可考虑进行某些免疫治疗。而其他pHGG实体，可能更具有免疫活性，这表明如果能够克服TME的免疫抑制环境，这些患者可能更有可能响应免疫治疗，这就是髓系细胞主要贡献。

肿瘤相关巨噬细胞

人们已经证实，许多巨噬细胞在胶质瘤中有致瘤作用，这些致瘤巨噬细胞的浸润，被称为肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages，TAMs）。一旦TAMs被激活，它们会经历一系列的形态和转录组变化。巨噬细胞具有高度的可塑性，可以根据其局部环境和信号分子的浓度进行分化，以改变其表型和功能。这一过程被称为极化，它产生了巨噬细胞的一般类别：经典激活的促炎M1样巨噬细胞（M1）和选择性激活的抗炎M2样巨噬细胞（M2）。在pHGG中，TME中的TAMs是否更像M1还是M2在很大程度上是未知的。

TAMs可通过集落刺激因子-1（CSF-1）调控其分化和存活。胶质瘤中PTEN的缺乏可以使胶质瘤细胞分泌高水平的Galectin-9。研究团队发现，通过阻断Galectin-9和Tim-3（成人和儿童胶质瘤TMEs中T细胞和髓系细胞上表达的免疫检查点分子）信号通路，导致M2极化减少，并随后对肿瘤进展造成破坏。Li等人研究发现，胶质瘤干细胞中的Beta2-微球蛋白通过激活PI3K/AKT/ MYC轴，促进胶质瘤细胞中TGF-β1的释放增加。这反过来又导致了TAMs中SMAD和PI3K/AKT信号的旁分泌反应，导致TAMs向M2样表型极化。

小胶质细胞被认为是中枢神经系统组织内的巨噬细胞。这些细胞构成了健康大脑中非神经元细胞群的近四分之一，并为神经元功能提供支持和保护。虽然已经证明小胶质细胞在脑肿瘤外的中枢神经系统疾病中产生强大的先天和适应性免疫应答中发挥了重要作用，但关于小胶质细胞如何特异性地影响儿童胶质瘤的TME却知之甚少。探索小胶质细胞在pHGG中的作用是一个非常需要研究的领域，因为小胶质细胞可以在胶质瘤TME中大量存在，并且类似于骨髓来源的巨噬细胞也能够进行M1/M2样极化。

髓源性抑制细胞

髓系来源的抑制细胞（Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）在大约35年前首次被描述为在肿瘤发生过程中对免疫反应有负面影响。MDSCs是一种未成熟髓系细胞的异质性群体，与许多肿瘤相关，可以抑制T细胞的增殖。有大量的研究表明这些细胞存在于成人胶质瘤中，一些研究也表明它们存在于一些pHGG类型中。MDSCs的一个必要能力是它们抑制T细胞的能力。

一些研究试图靶向MDSCs，如使用紫杉醇等药物来干扰髓系细胞向MDSCs的分化，但目前还没有研究评估这种疗法对脑肿瘤的治疗；抑制CSF信号通路限制了MDSC的扩增和肿瘤血管生成；使用抗VEGF已被证明可以显著减少循环中MDSC的数量；靶向PDGF和VEGF受体的药物已经有效地限制了肾细胞癌中MDSCs的扩增和激活。这些发现表明，pHGG的治疗性开发可能通过靶向MDSCs实现。

树突状细胞

树突状细胞（Dendritic cells，DCs）在肿瘤免疫监测中发挥着重要作用，因为它们是一种强大的专业抗原提呈细胞，可以启动抗肿瘤免疫反应。在肺癌、胃癌等肿瘤患者中，树突状细胞浸润通常与患者生存期的延长和转移性疾病的发生率降低有关。在pGBM肿瘤微环境中也观察到树突状细胞，然而，它们对患者预后的影响以及它们在儿童胶质瘤中的确切功能尚不清楚。TME中DC的成熟可能导致T细胞的有效启动，并在某些情况下有利于抗肿瘤免疫。但是，仍存在导致树突状细胞功能障碍的分子机制，如STAT3的过度活化可以解除树突状细胞的武装，并破坏癌症的保护性免疫监测；调节可溶性肿瘤来源因子如VEGF和IL-10可以成为TME中DC成熟的有效抑制剂。未来的研究应旨在确定这些细胞是免疫刺激性还是功能失调，以及STAT3抑制的潜在治疗作用，并探讨在儿童胶质瘤背景下调节这些细胞的基本机制。

图1 儿童神胶质瘤微环境中的髓系细胞模式图

讨论

1.作者强调了组成pHGG微环境的不同类型的髓系细胞（图1），包括与肿瘤相关的巨噬细胞、小胶质细胞、MDSCs和树突状细胞。

2.一些研究已经开始靶向治疗非中枢神经系统癌症中的这些细胞群，希望创造一种免疫抑制能力较低的TME，增加免疫治疗成功的可能性。由于pHGG的治疗选择有限，在这些领域需要进一步的研究。

参考文献：Frederico SC, Sharma N, Darling C, et al. Myeloid cells as potential targets for immunotherapy in pediatric gliomas. Front Pediatr. 2024;12:1346493. Published 2024 Mar 8. doi:10.3389/fped.2024.1346493

来源：脑肿瘤化疗张俊平医生