摘要：缺血缺氧性脑病犹如一场突如其来的风暴，严重威胁着神经系统的健康。此种疾病是由于脑部血管血液供应不足，导致脑组织缺氧、坏死的一种疾病。这种情况可能是由于多种原因引起的，如脑血栓、脑栓塞等脑血管疾病，或者是心脏骤停、窒息等引起的全身缺氧。
缺血缺氧性脑病犹如一场突如其来的风暴，严重威胁着神经系统的健康。此种疾病是由于脑部血管血液供应不足，导致脑组织缺氧、坏死的一种疾病。这种情况可能是由于多种原因引起的，如脑血栓、脑栓塞等脑血管疾病，或者是心脏骤停、窒息等引起的全身缺氧。
缺血缺氧性脑病的症状包括头痛、头晕、恶心、呕吐、意识障碍、肢体瘫痪等。如果不及时治疗，可能会留下严重的后遗症，甚至危及生命。
传统的药物治疗和康复训练虽能在一定程度上缓解症状，却对受损脑组织的修复显得力不从心。
干细胞外泌体，修复脑损伤的新希望
近年来，具有独特的再生和修复潜力的干细胞疗法为此类疾病的治疗带来了治愈的新可能，特别是干细胞外泌体，其凭借免疫原性低、易于制备和储存、能够穿越血脑屏障等优势，逐渐成为众多科学家研究的热点。
外泌体是一种由脂质双层包裹的小型细胞囊泡，由各种细胞分泌，在细胞间通信中发挥关键作用。这些纳米大小的囊泡可以运输内化的蛋白质、mRNA、miRNA和其他生物活性分子。
干细胞外泌体不仅保留了其亲本细胞的天然修复功能，还具有更高的安全性和可修饰性，避免了一些细胞疗法的致瘤风险和低存活率问题。
目前将外泌体输送到大脑的移植途径通常包括鞘内移植、静脉输注、鼻内给药等。与鞘内移植相比，静脉内移植具有侵入性较小的手术优势。
然而静脉内移植也面临着不小的挑战。当通过静脉注射时，外泌体和干细胞都会面临被身体其他部位稀释的问题。因为大多数移植的外泌体通过静脉内积累在肝脏、肺和脾脏中，导致只有大约0.00-0.01%到达大脑。甚至，静脉内移植后 24小时在大脑中未发现任何移植的外泌体，移植效率的低下意味着应用效果的折扣。
这时候，鼻内给药成为了一个备受关注的方法，因为它能够更直接地将外泌体输送到大脑。
据报道，鼻内外泌体给药对各种神经系统疾病模型有效，包括缺血性卒中、创伤性脑损伤、围产期脑损伤、神经退行性疾病和精神疾病。相比之下，通过鼻内移植可以在大脑中发现明显更多的外泌体。
前沿文献：鼻内外泌体给药，1小时迁移至大脑，成功减轻炎症和神经损伤，恢复脑部认知功能
综合现状而言，针对缺血缺氧性脑病，鼻内给药干细胞外泌体成为许多研究者的选择。日本学者通过动物模型实验发表最新研究结果，证实：源自间充质干细胞的鼻内移植外泌体，最早可在1小时迁移到大脑中，并在移植后24h内持续增加，并成功减轻了小胶质细胞炎症和神经损伤，从而恢复了认知功能。
研究者随机将大鼠分为两组：外泌体组和PBS（对照溶液）组。在暂时性颈总动脉闭塞后，清洁了鼻气道并给予了外泌体或PBS。外泌体给药后，大鼠模型被放置在仰卧位，以促进外泌体吸收。外泌体每天连续给药7天。
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鼻内外泌体在大脑的生物分布
使用荧光成像评估了外泌体在嗅神经、嗅球、纹状体和中脑的分布情况。外泌体在给药后1小时在嗅神经中观察到很丰富（约250个信号/平方毫米）。虽然与嗅神经相比，正信号的数量较少，但在嗅道、纹状体和中脑中也明显可见，并且这些区域的信号在移植后24小时内逐渐增加。
据报道，当外泌体移植到鼻腔时，存在两种不同形式的运输：细胞内和细胞外，都参与鼻内输送。细胞内运输涉及内吞作用进入嗅神经或三叉神经神经元的嗅觉感觉神经元，然后神经元内沿轴突通过筛板运输到嗅球或直接运输到脑桥，后进一步被转运到更深的大脑区域。
细胞外途径涉及血管周围运输系统。外泌体通过鼻血管进入体循环，或者它们可能通过嗅细胞进入脑脊液，随后到达 CNS中的血管。外泌体穿过血脑屏障的能力使它们能够通过受体介导的跨细胞转运或内吞作用到达炎症区域。
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鼻内外泌体给药改善了短期和长期记忆问题
通过测试发现，接受鼻内外泌体的动物比接受PBS的动物更准确。这种差异从第5天开始显现，在最后一次试验后的14天（第28天）仍然存在。外泌体组在行程距离上也较短，参考错误较少。这些差异在第28天也很明显。外泌体组在第28天的工作错误明显减少。这表明，外泌体给药改善了短期和长期记忆问题。
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鼻内外泌体给药改善神经损伤
海马区由于对记忆的保持发挥着关键作用，因此在大脑中是关键部位，特别是CA1区域，缺氧缺血性脑损伤最经常影响到该区域。研究者想通过实验了解对动物使用鼻腔给外泌体的方式是如何改善神经细胞的凋亡和退化的。
在没有外泌体的PBS组里，CA1区域有很多细胞在死亡和退化。但是给予外泌体后，这种情况有所改善。研究者通过观察CA1区域的神经细胞存活情况得出了这个结论。尼氏染色显示，PBS组中的细胞核聚集和结构改变，而外泌体组中的细胞形态是正常的。
这种改善不仅在急性阶段明显，而且在随后的慢性阶段也有所体现。这表明，外泌体给药有助于保护海马区中的神经细胞，使得记忆功能得到更好的保护。
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鼻内外泌体给药抑制小胶质细胞炎症
因为脑部炎症对神经损伤很重要，所以研究者查看了海马区中的微胶质细胞。通过染色分析，发现PBS组中微胶质细胞增加并变形成变形虫状，而外泌体组则有效地抑制了这种情况。此外，研究者还发现标记的外泌体与微胶质细胞共同存在，这表明外泌体具有抗炎作用。
为了更深入地了解外泌体的抗炎效果，研究者检查了炎性细胞因子。发现接受鼻内喷PBS的大鼠在海马中IL-1β和IL-6的表达水平较低，而TNF-α的表达则略有上升，与接受鼻内喷外泌体的大鼠相比。这表明，用鼻腔给药来源于人体脂肪干细胞的外泌体有助于减轻微胶质细胞的炎症反应。
综上所述，干细胞外泌体鼻内给药改善认知功能已经得到初步动物模型证明，这对日后应用于临床具有重要意义。同时，鼻内给药因其便捷性和有效性而受到广泛关注。不同给药途径带来的效果差异也仍待更多研究明确。通过更加科学有效的施用方式，相信未来干细胞外泌体将为人们带来更多惊喜。
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来源：健康之光芒