摘要：2025年5月26日，中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授、辽宁省肿瘤医院张强教授、陆军军医大学第二附属医院朱波教授联合团队在Nature旗下的Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT）发表2期TREND研究成果
编者按：2025年5月26日，中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授、辽宁省肿瘤医院张强教授、陆军军医大学第二附属医院朱波教授联合团队在Nature旗下的Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT）发表2期TREND研究成果。该研究首次证实替雷利珠单抗联合无铂、低剂量的白蛋白紫杉醇序贯表柔比星/环磷酰胺（NabP-EC）方案用于三阴性乳腺癌（TNBC）新辅助治疗，具有良好的疗效反应和可控的安全性，为规避铂类毒性同时保持疗效提供全新策略。与此同时，该研究还进行了多组学的生物标志物探索性分析，可为TNBC新辅助免疫治疗的精准筛选提供参考。
三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏治疗靶点，复发转移风险高，预后较差。尽管既往的KEYNOTE-522和IMpassion-031研究显示，新辅助免疫检查点抑制剂（ICI）可相较于化疗提高病理完全缓解（pCR）率，并延长生存，但配伍化疗方案的优化及获益人群的筛选仍亟待探索。铂类是目前配伍新辅助免疫治疗的主流化疗药物，但其严重的骨髓抑制作用可能因破坏机体固有免疫而影响免疫治疗疗效。探索平衡疗效与安全性的化疗配伍方案，并精准预测免疫治疗响应、锁定免疫治疗敏感人群，成为破局的关键。
这项前瞻性、单臂、单中心、2期临床试验TREND，纳入患者为淋巴结阳性或至少T2的未治疗TNBC，所有患者均接受了替雷利珠单抗（PD-1抑制剂）新辅助免疫治疗，联合无铂、低剂量新辅助化疗方案治疗，即白蛋白-紫杉醇序贯表柔比星/环磷酰胺（NabP-EC方案）。主要终点为病理完全缓解（pCR），次要终点包括客观缓解率（ORR）和安全性。研究还对治疗前、后的肿瘤样本进行批量RNA测序、单细胞RNA测序、T细胞受体测序、全外显子测序及质谱流式细胞术分析。
疗效分析
在44例可评估疗效的患者中，30例（68.18%）达到了pCR，其中14例（31.82%）达到了完全缓解（CR），ORR为93.18%，显示出显著的疗效。此外，研究还观察到，高PD-L1表达水平与更好的病理反应相关，PD-L1 CPS≥20组pCR率达89.47%（见下图b）。
安全性分析
在安全性方面，90.57%（48/53）的患者经历了至少一次治疗相关不良事件（TRAEs），其中11.32%（6/53）为≥3级不良事件，包括肝损伤和中性粒细胞缺乏。最常见的免疫相关不良反应是甲减和甲亢。
新辅助治疗前的基因表达谱
pCR（病理完全缓解）和非pCR患者新辅助治疗前的基因表达存在差异。非pCR患者中的脂质代谢相关基因（如FABP3和ACOX2）表达增加，而pCR患者中的GABRP、NECTIN4和CADM4基因表达升高。此外，pCR患者中的免疫相关通路呈富集状态。
研究人员进一步通过分析新辅助免疫治疗前（C0期）的样本，识别了pCR和非pCR患者之间的三个差异表达基因（DEGs），并构建了一个预测模型。该模型能够显著区分pCR和非pCR患者，并预测新辅助免疫联合化疗的疗效（AUC 0.876；验证队列中的AUC为0.861）。
肿瘤微环境（TME）动态变化
在pCR患者中，治疗前后基因表达发生了显著变化，有1160个基因上调和1007个基因下调。相比之下，非pCR患者的变化较小，只有112个基因上调和131个基因下调。研究还发现Ki-67基因表达可预测疗效，一周期治疗后Ki-67基因表达的减少超过30%与更高的pCR率相关，95%的患者达到了pCR，这一比例显著高于Ki-67减少不足30%的患者（53.33%）。
此外，在pCR患者中，免疫相关通路在治疗早期（第一周期后）即显著激活，而在非pCR患者中，这些通路激活较晚。研究人员通过聚类分析，发现与pCR相关的聚类在治疗后显示出T细胞激活、淋巴细胞增殖和相关免疫功能的激活特征。
pCR和非pCR患者CD8 T淋巴细胞的转录和克隆多样性
研究发现，非pCR患者中CD8 T淋巴细胞和巨噬细胞的富集增加，而pCR患者中成纤维细胞富集。其中，高表达CDKN1A的CD8 T淋巴细胞（CDKN1A+ CD8 T淋巴细胞）在pCR患者的原发病灶和淋巴结中富集，可能在ICIs治疗反应中发挥关键作用。因此，研究人员构建了CDKN1A+ CD8 T淋巴细胞评分的治疗指数，并分析了该评分与新辅助免疫治疗反应的关系。结果显示，pCR组中CDKN1A+ CD8 T淋巴细胞的富集，表明新辅助tislelizumab可能通过提高这些细胞的数量来增强免疫反应。
此外，研究评估了转移性淋巴结和原发肿瘤中CD8 T淋巴细胞的克隆关系差异。在pCR患者中，淋巴结中TCR多样性增加，克隆性降低，这可能有助于免疫治疗的反应。
总之，这项2期TREND研究显示，替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇及蒽环类为基础的新辅助免疫联合无铂、低剂量化疗方案在早期TNBC患者中具有良好的疗效和可控的安全性。这一发现为早期TNBC的新辅助治疗提供了新的选择。此外，该研究还揭示了可能的生物标志物和免疫细胞亚群，通过PD-L1 CPS、Ki-67动态变化及CDKN1A+ CD8 T淋巴细胞实现精准分层，为未来的个体化治疗提供了线索。
▌参考文献：
[1] Zhang Q, Wang M, Li Y, Zhang H, Wang Y, Chen X, Yao L, Cui M, Dong H, Li X, Liu J, Zhu B, Xu Y. Efficacy, safety and exploratory analysis of neoadjuvant tislelizumab (a PD-1 inhibitor) plus nab-paclitaxel followed by epirubicin/cyclophosphamide for triple-negative breast cancer: a phase 2 TREND trial. Signal Transduct Target Ther. 2025 May 26;10(1):169. doi: 10.1038/s41392-025-02254-3. PMID: 40414961.
[2] Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al. Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(9):810-821. doi:10.1056/NEJMoa1910549
[3] Mittendorf EA, Zhang H, Barrios CH, et al. Neoadjuvant atezolizumab in combination with sequential nab-paclitaxel and anthracycline-based chemotherapy versus placebo and chemotherapy in patients with early-stage triple-negative breast cancer (IMpassion031): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2020;396(10257):1090-1100. doi:10.1016/S0140-6736(20)31953-X
来源：肿瘤瞭望
