摘要：2025年5月28日，浙江大学Dante Neculai、Meng Ying、加拿大戴尔豪斯大学、Gregory D. Fairn、加拿大多伦多大学Brian Raught共同通讯在Nature Cell Biology（IF=17.3）在线发表题为“Sphi

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来源于高密度脂蛋白(HDL)的胆固醇在类固醇生成细胞和胆汁生成细胞中迅速重新分布到细胞内，但控制这一重要转运过程的分子机制仍知之甚少。

2025年5月28日，浙江大学Dante Neculai、Meng Ying、加拿大戴尔豪斯大学、Gregory D. Fairn、加拿大多伦多大学Brian Raught共同通讯在Nature Cell Biology（IF=17.3）在线发表题为“Sphingosine-1-phosphate signalling activates E-Syt1 to facilitate HDL-derived cholesterol transport”的研究论文，该研究揭示了一个信号级联协调高密度脂蛋白衍生的胆固醇运输通过内质网(ER)和质膜(PM)之间的膜接触点。

研究发现高密度脂蛋白驻留的鞘氨醇1-磷酸(S1P)激活S1P受体3及其相关的G蛋白αq，导致磷脂酶C-β3介导的磷脂酰肌醇4，5-二磷酸水解和胞质钙升高。这种钙信号触发了延伸突触结合蛋白1向内质网膜接触位点的快速募集。这一途径的遗传或药理学破坏削弱了HDL来源的胆固醇向细胞内隔室的非囊泡转移。

胆固醇通过从头生物合成途径在细胞内产生，或从循环脂蛋白如低密度脂蛋白(LDL)或高密度脂蛋白(HDL)中获得。大多数细胞类型依赖于LDL通过其受体的摄取和随后在溶酶体中的降解。或者，对胆固醇有较高生理需求的细胞，如产生类固醇激素的肾上腺皮质细胞和产生胆汁的肝细胞，已经进化出一种从HDL获取胆固醇和其他脂质的替代途径，称为选择性脂质摄取(SLU)2。这些细胞利用清道夫受体B1 (SR-B1)结合高密度脂蛋白，促进胆固醇和其他脂质在细胞表面的非内吞性摄取，而不从循环中清除载脂蛋白A1和高密度脂蛋白颗粒。SR-B1具有支持SLU的两个关键特征:SR-B1可以直接结合HDL颗粒，SR-B1在其胞外域中具有一个通道，作为将脂质从HDL转移到质膜(PM)的管道。从机制上来说，SR-B1在细胞表面形成稳定的多聚体复合物，阻止其通过网格蛋白包被的小孔内化。HDL衍生的胆固醇然后被输送到PM。据推测，这种转移的胆固醇通过ER–PM膜接触位点(ER–PM-MCS)穿梭于细胞内，对细胞脂质稳态至关重要。

尽管有了这些认识，但关于特定信号事件是否调节ER–PM-MCS的形成或动力学以及HDL衍生的胆固醇再分布的详细机制的问题仍然存在。过去的研究表明HDL和SR-B1以依赖于环境的方式激活信号通路，如PI3K/Akt、ERK和SREBP。HDL的许多细胞效应也归因于鞘氨醇-1-磷酸(S1P)，一种HDL的生物活性脂质成分。S1P激活关键的信号通路，包括Akt、ERK和eNOS，这些信号通路已在各种细胞中观察到，包括巨噬细胞和人脐静脉内皮细胞。响应S1P的检测和信号传播由五种G蛋白偶联受体(S1PR1–5)介导。然而，仍然不清楚HDL-S1P或其受体是否影响肾上腺皮质细胞或肝细胞的SLU。

HDL诱导的导致胆固醇摄取的信号级联的示意模型（图源自Nature Cell Biology）

在这里，研究人员证明了S1P和S1PR3启动的信号转导级联反应增强了高密度脂蛋白衍生的胆固醇在肾上腺皮质细胞中从颗粒膜转移到内质网，最终转移到脂滴。从机制上来说，发现延伸突触结合蛋白1 (E-Syt1)是胞质Ca2+增加的关键传感器和快速反应者。E-Syt1的募集支持额外的ER–PM-MCS转移蛋白E-Syt2和Aster-B的募集，这有助于胆固醇的强劲运动。该发现揭示了高密度脂蛋白与细胞表面的结合是如何通过S1P信号改变内质网膜接触位点动力学的。这确保了高密度脂蛋白胆固醇的有效卸载和再分布，以支持类固醇和胆汁酸的合成。

参考信息：

https://www.nature.com/articles/s41556-025-01665-2#Sec36

来源：临床肝胆病杂志一点号