摘要：《菜根谭》有言：“福莫福于少事，祸莫祸于多心。”没错，都说思虑过重会伤脾胃、伤肝、伤气血……除了以上的说法，我们今天要展开讲的则是更为直接的损伤——

《菜根谭》有言：“福莫福于少事，祸莫祸于多心。”没错，都说思虑过重会伤脾胃、伤肝、伤气血……除了以上的说法，我们今天要展开讲的则是更为直接的损伤——

不管是爱操心、多虑、内耗还是纠结，最终指向的都是大脑的过度思考，而发表在《PNAS》上的一篇研究发现[1]，这种思想上的“过劳”消耗的可不止是精神，还有你的寿命！

额叶与寿命

我们的大脑中，有一个负责高级“思考”的区域——额叶（Prefrontal Cortex，简称PFC）。它是大脑中最“晚熟”的区域之一，几乎要25岁左右才算发育完成。

但“晚熟”的它，代表着一个人思维和性格的成熟。额叶掌管着人类作为高级动物最奇妙的思考、决策、解决复杂问题、制定长远规划、控制冲动情绪、自我反思等等其他生物很难拥有的复杂功能。（这也是为什么很多人25岁左右才突然懂事、开窍了的原因）

图注：图源网络

既然额叶与思虑、思考高度相关，那么，那些特别长寿的人，他们的大脑，尤其是负责高级思维的额叶皮质，到底有什么与众不同之处？为了解开这个谜团，研究者首先将目光投向了人类：

研究者们分析了来自知名且权威数据库的大量老年人的大脑组织样本和健康信息。结果，在这些85岁+的长寿老人（长寿组）与85岁以下对照组老人的额叶皮质中，除了已知的“长寿相关基因”FOXO1的不同之外，还有另外一个特别的基因出现了明显的表达差异：

研究者发现，长寿老人的额叶皮质中，有种与神经元的兴奋性紧密相关的基因——CAMK4，它的活跃度明显比80岁以下老人低了许多。

图注：额叶皮层中CaMK4表达与人类寿命负相关

CAMK4是一种依赖于钙离子浓度的基因，与神经的兴奋性高度相关。当神经元兴奋时，细胞内钙离子浓度就会升高，从而激活CaMK，而CAMK4通过磷酸化转录因子（如CREB和FOXO1）调节基因表达，在神经元的存活、突触可塑性和认知功能中起重要作用[2]。

那么，如果CAMK4在额叶皮质中表达较低，是不是就意味着长寿人群的前额皮质没那么容易“过度活跃”，或者说是更趋向“节能”、冷静的工作模式呢？

为了进一步验证，研究者又对13位老年亚洲人（68岁~91岁）捐献的脑组织样本进行了蛋白质检测。结果，他们前额皮质中的蛋白质水平与之前观察到的趋势完全一致——与神经兴奋相关的CAMK4表达更低，而有利于长寿的FOXO1则更加活跃。

图注：13名亚洲老年人（68至91岁）前额叶皮层的蛋白质水平

不过，仅通过人类样本中的“相关性”发现，“神经更活跃=更短寿”这件事还不足以盖棺定论。要真正揭开其中的因果关系和作用机制，研究者们还需要更“证据确凿”的实验结果——

神经活跃致短寿？

为了探索CAMK4与长寿之间的联系，研究者选择了神经元更易于操作的线虫作为实验动物。在线虫中，正好拥有对应于哺乳动物CaMK1和CaMK4基因的基因——CMK-1[3]。

同样，CMK-1也能通过钙依赖性反馈回路调节神经元兴奋性[4]，还可调节AFD热感觉神经元、FLP热伤害感受神经元以及AWC和ASI感觉神经元等神经元的基因表达、神经元形态、突触活动、适应和相关学习[5; 6]。

CMK-1与寿命

当切断了CMK-1在线虫体内的表达，研究者发现，20℃或25℃时寿命较短，但当在线虫成年后将温度升高到28℃时，缺失CMK-1的线虫寿命却明显延长了！

图注：CMK-1缺陷延长了秀丽隐杆线虫的寿命

为什么温度一高，效果就变了呢？因为，对“头脑简单”的线虫来说，高温属于一种环境压力，会增加线虫的代谢负担，加速蛋白质变性和氧化应激，从而缩短寿命。而缺失了CMK-1的线虫在高温压力之下，反而能活得更久，说明CMK-1的缺失对压力来说是个“好事”。

那么衰老相关的其他健康指标是否也有所改善呢？

蛋白质稳态改善

蛋白质稳态的失衡是衰老和许多老年病的重要特征，例如阿尔兹海默症就会出现关键致病蛋白Aβ1-42的堆积。为了探究CMK-1对“有害”蛋白堆积的作用，研究者们就找到了一种会因蛋白失衡而逐渐瘫痪、高表达Aβ1-42蛋白的线虫来验证。

在28℃下，研究者观察到，CMK-1敲除的Aβ线虫的瘫痪进程明显被放慢。进一步检测发现，这些cmk-1敲除的Aβ线虫体内，有害的Aβ纤维聚集也显著减少了。并且，在多种容易发病的线虫模型中也观察到了类似的改善效果。

图注：CMK-1的缺失以温度依赖性方式增强了蛋白质稳态

更好对抗热应激（抗逆性）

研究者发现，CMK-1敲除的线虫在面对更剧烈的35℃环境温度时，存活率显著高于正常线虫。而当研究者重新给这些线虫导入CMK-1，这种“过热保护”就会消失。说明CMK-1的缺失还增强了线虫在极端高温下的热休克抵抗能力。

图注：CMK-1缺失的线虫热应激的抵抗力增加

那么，看似简单的CMK-1缺失，又是如何转化为全身益处的呢？研究者们抽丝剥茧，大致探索出了线虫体内的一条环环相扣的神经通路：

在高温下，CMK-1的缺失主要抑制了AFD温度感受神经元的过度兴奋；而AFD的“冷静”会使下游的AIZ神经元更活跃；活跃的AIZ神经元就会释放更多的神经肽INS-1；最终，INS-1通过作用于DAF-2受体，激活全身细胞的“长寿因子”DAF-16/FOXO，从而延缓衰老，延长寿命。

图注：热感应神经回路对线虫生理的影响

所以，靠着CML-1的缺失，确实能在高温压力环境，甚至极端环境下改善线虫的蛋白质稳态、延寿、保命！而以上“CMK-1的缺失”实现的抗衰延寿效果，显然是通过降低额叶神经元活跃度来实现的。

那么问题来了，如果越过CMK-1，直接想办法让前额叶神经元变得不那么活跃，是不是也能一定程度上延长寿命呢？

进一步的验证说明了一切：首先，研究者发现，普通的、基因正常表达的线虫中，那些天生AFD神经元活力就比较低的线虫，确实会更长寿，身体也更健康。

图注：基因正常表达的线虫中AFD神经元活力较低的线虫寿命更长

而如果直接人为地抑制普通线虫AFD神经元的活跃度，也能显著延长它们的寿命。效果也与CMK-1缺失类似，“有害蛋白”堆积减少了，长寿通路DAF-16/FOXO也相应激活了。而反过来让AFD神经元“过劳”，也会相应缩短寿命（11.7%左右）、有害健康！

图注：抑制AFD神经元活跃度能显著延长线虫的寿命

并且，这种“过劳有害”的现象并不仅仅局限于AFD神经元，当研究者人为激活其他类型的神经元，比如负责感知伤害的ASH神经元，同样会导致线虫寿命缩短。

图注：其他神经元抑制也可延长线虫的寿命

简单来讲，在线虫的体内，降低神经元的活跃度能使其寿命得以延长；而强行增强神经元的活动（高温调节、增加CMK-1）后，线虫则会变得短寿。这也与文章开头看到的“长寿老人额叶皮质内CAMK4水平更低”的发现十分一致。

所以说，神经元的“过度兴奋”或许真的不利于长寿！那么，什么情况下会导致神经元的过度兴奋呢？

脑神经的“过劳”

理论上，当神经信号过于活跃时，可能会导致神经递质（如谷氨酸）释放过多，使得大量的钙离子涌入细胞，激活细胞内多种“破坏性酶”，从而破坏神经细胞骨架、细胞膜甚至DNA——这个过程被称为“兴奋性毒性”。

那么——

日常学习和工作的过度用脑，算吗？

其实，在现实中，学习工作疯狂用脑这种情况并不是所谓的“神经过劳”，因为一个健康、无病也没有滥用药物的大脑，完全可以依靠精密的调节回收机制来避免兴奋性毒性这种情况。

那么，究竟是什么在导致神经元的“过劳”呢？

除了基因这种不可撼动的差异之外，还有个尤其重要的因素，那就是——「长期的精神压力」！

压力是使人体长期处于应激状态，从而损害健康的重要原因。早在2009年发表在《Nature》上的一项研究就明确指出，长期的压力和焦虑可能导致神经元损伤甚至细胞凋亡，从而影响大脑的正常功能[4]。

图注：前额叶皮质回路从无应激状态到应激状态的调节

那么，如何能尽量避免慢性压力导致的脑神经过劳，从而向长寿老人看齐呢？派派发现了一个能有效让神经“冷静”下来的方法，那就是「冥想」。

研究发现，不同风格的冥想可以增加大脑额叶的连接性，有助于缓解焦虑、抑郁、感知压力、负面情绪和过度觉醒[7]。

图注：正面冥想影响的大脑区域和神经活跃的影像图

除此之外，冥想的好处还有增强免疫、改善Y症、保护认知、提高性生活质量，甚至还能帮助戒掉yan瘾[8; 9]！但限于篇幅原因，关于冥想的原理、方法和好处等派派在此就不多赘述了~

所以，这些实打实的数据说明，“多思多虑会折寿”可能真的不是说说而已，那些让我们大脑神经元持续过劳的内耗、压力，或许真的在一点点蚕食我们的生命。

所以，不妨活得潇洒一些，不仅活得长寿，更能活得开心，这才是一举两得的长寿之道，不是吗~

[本文标题为《CaMK modulates sensory neural activity to control longevity and proteostasis》，发表在期刊《PNAS》上。本文共同通讯作者为武汉大学医学研究院、武汉大学中南医院、教育部免疫与代谢前沿科学中心俞雁寻（中南医院神经内科）与Youngnam Jin（中南医院核医学科），第一作者为武汉大学中南医院、医学研究所、免疫学与代谢前沿科学中心、神经内科大学Ranran Zhao，Weiqi Ge。这项工作得到了中国科技部“科技创新2030—重大专项”脑科学与类脑计算项目（2021ZD0202603—Y.V.Y.）、NSFC (32070832和32150610476—Y.N.J.）以及中央高校基本科研业务费专项资金（2042022dx0003）等项目的支持。]

—— TIMEPIE ——

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来源：时光派科学抗衰