摘要：2025 ASCO大会上，代表全球最前沿的复宏汉霖HLX43和辉瑞PF-08046054（SGN-PDLV）两款PD-L1 ADC同台竞技，各自交出了靓丽的数据并揭示PD-L1 ADC的成药性。
PD-(L)1抗体开创了一个时代，而PD-L1 ADC则要开创下一个时代。
何出此言？过去市场把ADC仅仅定位为化疗的迭代手段，而PD-L1 ADC不仅继承了PD-L1靶点的广谱性，同时其兼具ADC和IO疗效。
2025 ASCO大会上，代表全球最前沿的复宏汉霖HLX43和辉瑞PF-08046054（SGN-PDLV）两款PD-L1 ADC同台竞技，各自交出了靓丽的数据并揭示PD-L1 ADC的成药性。
更值得注意的是，复宏汉霖HLX43在ASCO公布的首次人体临床数据，不仅展现其拥有同类管线中最优的剂量窗口（4mg/kg才开始出现一例血液毒性DLT），并且兑现了优异的疗效和安全性。相较PF-08046054，HLX43展现出更大的开发前景。不依赖于特定的生物标志物来筛选用药，不仅意味着PD-L1 ADC能够覆盖PD-(L)1抑制剂治疗不理想或治疗耐药的广阔后线实体瘤患者，并且对于化疗、TKI等治疗失败的后线患者都具有潜在疗效，剑指500亿美元免疫治疗药物市场。
目前HLX43处于临床二期，与辉瑞计划25H2启动三期PF-08046054进度非常接近。如此看来，HLX43将与PF-08046054争夺FIC的位置。 同时，HLX43单ASCO披露的数据就具备BIC的潜力，相比之下辉瑞PF-08046054在ASCO风头被隐隐盖过。
HLX43的潜力，不可估量。
复宏汉霖的创新研发能力，在一大批生物类似药以及创新管线斯鲁利单抗、HLX22验证后，HLX43的临床数据兑现又获得市场进一步认可。
01 差异化设计和临床前数据打底
一款潜在BIC大药背后，一定有扎实药物设计基础支撑。
HLX43的抗体采用复宏汉霖自主研发的人源化抗PD-L1 IgG1单抗HLX20，连接子-毒素引进自宜联生物TMALIN平台，采用可裂解的三肽连接子和新型强效载荷毒素C24（一类DNA拓扑异构酶抑制剂），DAR为8。
以同类分子辉瑞PF-08046054为参照物，HLX43别出心裁的差异化设计为其冲刺BIC奠定了强大的硬件基础：
1）HLX43抗体骨架HLX20具备较强的亲和力并且可以内吞，其在靶点亲和力、肿瘤抑制能力和内吞能力等关键属性与全球市场规模最大的PD-L1单抗阿替利珠单抗相似，保证了HLX43精确靶向肿瘤细胞以及免疫生物活性；
2）HLX43采用可裂解三肽连接子不仅在血液循环中高度稳定确保安全性，而且可实现毒素在肿瘤细胞内外的双重释放，一来经高效内吞在细胞内释放毒素，二来亦可在肿瘤微环境连接子裂解释放毒素，凭借强旁观者效应，在肿瘤组织中富集增强疗效并扩大治疗窗；反观辉瑞PF-08046054采用的是传统VC-MMAE连接子，该类连接子依赖蛋白酶体切割释放毒素，血液中稳定性较低，可能出现毒素非特异性释放，引发脱靶点毒性如周围神经病变等副作用；
3）毒素层面，HLX43采用经优化的拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）毒素C24（体外活性是Dxd的4-10倍），该毒素除了半衰期短、更易从体内清除的特点外，还具有更强的组织穿透性，更好的发挥“旁观者效应”，杀伤邻近的PD-L1低表达或异质性肿瘤细胞（使得HLX43对PD-L1低表达或异质性表达的肿瘤仍有杀伤效果）；PF-08046054毒素端采用微管抑制剂MMAE，DAR为4，这类毒素的ADC在实体肿瘤中的临床应用中，其疗效和毒副作用等方面劣于TOP1i类毒素ADC；
HLX43部分临床前数据的表现，亦完美的支撑了自身差异化设计带来的优势特点。
在体外实验中，HLX43展现了靶点特异的细胞杀伤能力，在血液循环中的稳定性以及强大的旁观者效应。
潜在更优的疗效和安全性也在兑现，HLX43在患者来源的鳞状非小细胞肺癌模型中展现出优于SGN-PDL1V在3mpk剂量的抗肿瘤生长疗效，并且在8mpk剂量展现优异抑瘤效果；而HLX43在食蟹猴GLP-Tox研究中，最高非严重毒性剂量（HNSTD）为20mg/kg Q3W。这些结果充分揭示HLX43具有优异的治疗窗口。
更重要的是，HLX43临床前数据展现了广谱实体瘤治疗潜力，HLX43在多种皮下异植肿瘤模型展现优效抗肿瘤活性，包括对PD-1抗体治疗低响应或耐药模型。
基于以上不难看出，HLX43差异化优势或潜在BIC能力在于更广泛潜在治疗人群（PD-L1低表达实体瘤患者）、更强大的疗效以及更好的安全性。
02 临床数据大PK
复宏汉霖HLX43在2025 ASCO释放的I期临床研究HLX43 FIH101的数据则是带来了更多疗效、安全性的初步佐证。
HLX43-FIH101 试验分为两部分，第一部分是剂量递增阶段（Ia），探索给药三周后发生限制剂量毒性（DLT）患者比例和确定最大耐受剂量（MTD）；第二部分则是剂量扩增阶段(Ib)，主要确定二期推荐剂量和评估药物在患者中的疗效。
第一部分 Ph1a一共入组21名患者，分别接受0.5 mg/kg（n=3）、1 mg/kg（n=3）、2 mg/kg（n=3）、2.5 mg/kg (n=3)、3 mg/kg（n=3）、4 mg/kg（n=6）的HLX43 Q3W治疗，所有患者均出现治疗相关不良事件（TEAEs），但大多数为1-2级。Ph1a部分临床研究者评估的ORR为36.8%。
剂量窗对于ADC有着极其重要的意义，剂量窗越宽，代表一款ADC在较大的剂量范围内能够有效治疗疾病，同时不会引起严重的不良反应。其中，最大耐受剂量又备受市场关注，其数值越高，越代表着一款ADC具备更好的耐受性和更强的治疗潜力。
结合过往ESMO和本次ASCO大会数据，可以初步确认辉瑞SGN-PDL1V的剂量窗在1.25mg/kg-1.75mg/kg 2Q3W，而最新数据显示：其在头颈癌（HNSCC）MTD能爬到1.75mg/kg且疗效呈剂量依赖，而在非小细胞肺癌（NSCLC）爬到1.75mg/kg的3名患者ORR为0，爬到1.5mg/kg疗效呈剂量依赖，预期未来三期临床的推荐剂量为1.5mg/kg 2Q3W(D0&D7, every three week cycle)。
值得注意的是，HLX43在1mg/kg和之上的剂量均观察到疗效，预计的临床三期推荐剂量在2-3 mg/kg范围。 鉴于阿替利珠单抗每三周（Q3W）给予4 mg/kg的剂量可在超过90%的患者中实现靶点受体饱和占位，根据两者在亲和力等层面的相似性，预计HLX43在2.0–3.0 mg/kg Q3W的剂量范围可达到相似的受体占位水平，在给药间隔内维持高水平的受体占位。
此外，HLX43临床给药是每三周一次。低剂量（1 mg/kg）起效以及临床给药频次上的差异证明了2个事实：1）HLX43可能拥有更稳定的连接子和更优异的毒素，可以在有效剂量下不引起严重的毒性反应；2）HLX43给药频次低，可以更方便给药并有更广泛的适用人群。
第二部分Ph1b入组了对标准治疗无效的晚期/转移性NSCLC患者接受HLX43治疗，剂量为2 mg/kg、2.5 mg/kg或3 mg/kg，每三周一次（Q3W），大部分为4线及以上的患者。目前在ASCO上公布了21名接受2 mg/kg HLX43治疗可评估患者数据，其中有15名（71.4%）鳞状非小细胞肺癌患者和6名（28.6%）为非鳞状非小细胞肺癌患者.研究人员评估的ORR和DCR分别为38.1%和81%，其中4线及更后线治疗的NSCLC患者ORR为38.5%，脑转移患者中ORR为33.3%，DCR 100%。在鳞状NSCLC人群中，ORR达40%。安全性上，不良事件大多数为1-2级，血液毒性相关事件低，无患者因为AE降低剂量。
据辉瑞最新公布的PF-08046054临床I期NSCLC拓展数据显示，在中位线数为2的30名NSCLC患者中（接受1.5 mg/kg 2Q3W），PD-L1阳性受试者为83.3%（25例）。研究者确认客观缓解率（cORR）为26.7%（8/30），而PD-L1表达肿瘤患者的cORR为32.0%（8/25），可见8位有疗效的受试者均为PD-L1阳性。安全性方面，研究中大多数TRAEs为1-2级，5.4%的患者因TRAEs而终止治疗。
非头对头横向比较下，在NSCLC患者的临床数据中HLX43的ORR好于PF-08046054，且患者范围更广。在入组患者基线特点上PF-08046054有入组的5例PD-L1阴性受试者均无效。而HLX43有入组的5例 PD-L1阴性受试者，ORR为40%, 预计HLX43后续的受益人群更广泛。
另外，PF-08046054出现诸如周围神经病变这类影响患者生存质量的副作用，并且有5.4%患者因TRAEs终止治疗。而HLX43的TEAEs多为可管理的血液毒性，包括贫血14.3%，淋巴细胞计数下降14.3%，血小板下降0%，中性粒细胞下降0%等，可见潜在安全性更胜一筹。
随着临床往更后期推进以及接受治疗患者样本量增加，两者的底层设计带来的疗效及安全性差异，将会更加明显。
03 背后的大适应症市场和汉霖的“激进”布局
复宏汉霖押注HLX43将成为一款“重磅炸弹”。
在HLX43一期结束后，复宏汉霖马不停蹄的启动了6项二期临床，涵盖NSCLC、HNSCC、鼻咽癌、食管鳞癌、宫颈癌、肝细胞癌等多个瘤种，除了展现公司强大的临床效率之外，进一步向市场展现公司对HLX43广谱实体瘤免疫治疗药物有着极强的信心。
（图源：生物药观察） （图源：生物药观察）
从另一个角度来说，就目前HLX43所展现的某些特质和成药潜力，很大程度上在未来成为一些拥有未满足临床需求实体瘤适应症的“游戏改变者或破局者”。
在NSCLC适应症中，EGFR野生型患者（没有EGFR基因的敏感突变）NSCLC患者可以算是“最麻烦”的一大类患者群体，但恰恰这类患者群体治疗市场巨大。据最新的研究数据，EGFR野生型患者约占NSCLC患者的70%-85%。
一线野生型NSCLC，K药为首的PD-1/PD-L1联用化疗成为全球最主流的治疗手段，而目前全球研发者正在利用PD-1/VEGF双抗和ADC分别“替换”PD-1和传统化疗以求迭代，而PD-1疗法耐药后的二线野生型NSCLC，临床仍缺乏有效治疗手段。
HLX43最新公布的临床数据显示，在几乎无EGFR突变的鳞状NSCLC中，ORR为40%，EGFR野生型的非鳞状NSCLC中，ORR为33.3%。国内同类产品科伦博泰Trop2 ADC产品SKB264、和百利天恒EGFR/HER3双抗ADC产品BL-B01D1等，在EGFR 突变的NSCLC中疗效优于EGFR野生型，主要在EGFR突变型NSCLC中进行开发。HLX43有望成为二线野生型NSCLC患者治疗的最优解之一，未来还可以通过联用PD-(L)1冲击一线野生型NSCLC市场。
另外，本次Ib期2.0mg未入组EGFR突变的NSCLC，但在Ia期中可以看到对于EGFR突变的NSCLC，HLX43也同样有疗效；且对于脑转移的受试者，HLX43也同样有疗效，ORR为33.3%，DCR为100%。
整体来看，无论在鳞状和非鳞状NSCLC，PD-L1阳性抑或低表达/不表达，EGFR野生型或突变，以及是否发生脑转的患者群体中，HLX43都展现了令人鼓舞的初步疗效，有望成为覆盖NSCLC全人群的ADC重磅炸弹。
HLX43的惊喜还不止于此。再以差异化适应症胸腺鳞状细胞癌（TSCC）为例，TSCC是胸腺癌中最常见的病理类型之一（约70%），以高侵袭性著称，预后较差。目前，TSCC仍缺乏较为有效的治疗手段，特别是手术切除后复发的晚期转移患者，尽管二线治疗广泛覆盖化疗、靶向治疗、免疫治疗等，但普遍存在驱动基因缺乏、耐药机制复杂、不良反应严重等治疗局限，现有疗法的客观缓解率仅有25%。
而HLX43在4名TSCC后线患者中取得75%的ORR，展现出极高的响应率，未来有望成为TSCC适应症领域的潜在BIC。
结语：HLX43这一次ASCO的披露，是对自身药物设计差异化和临床前数据的一次完美验证，也是对其“广谱ADC”大药标签的进一步验证。或许市场往往被PD-L1 ADC中的“ADC”所局限了想象力，HLX43作为兼具IO和ADC功能的药物，它发挥杀伤不被特定驱动基因表达所局限，那么它面向的，将是500亿甚至千亿级别的实体瘤免疫治疗药物市场。
来源：冠军羚选