摘要：喹啉和四氢喹啉广泛存在于众多天然产物、生物活性分子和药物活性成分中。鉴于喹啉的广泛应用，喹啉的高效和区域选择性官能团化引起了广泛关注。然而，与已经成熟的喹啉C2和C3功能化相比，喹啉的C4位选择性官能团化仍然非常有限，这主要是因为喹啉C2和C4位的活性相当，在

导读

喹啉和四氢喹啉广泛存在于众多天然产物、生物活性分子和药物活性成分中。鉴于喹啉的广泛应用，喹啉的高效和区域选择性官能团化引起了广泛关注。然而，与已经成熟的喹啉C2和C3功能化相比，喹啉的C4位选择性官能团化仍然非常有限，这主要是因为喹啉C2和C4位的活性相当，在进行亲核反应时往往得到的是2位和4位取代的混合产物。通过引入大位阻基团，如保护基、过渡金属和路易斯酸，已经实现了吡啶的选择性C4官能团化，但这些转化通常不适用于喹啉。

正文

郑州大学陈学年课题组长期致力于硼化学的研究，发展了多种硼烷的简便合成方法，并对它们的反应机理进行阐述。近年来，该课题组围绕丙硼烷 (B3H7) 开展了系统研究 (Inorg. Chem.2021, 60, 18446-1472; Chem. Commun.2022, 58, 4200-4203; Chem. Sci.2024, 15, 13923-13929; Chem. Commun.2025, DOI: 10.1039/D4CC05845C)。近日，该课题组使用丙硼烷作为路易斯酸与喹啉进行配位，实现了喹啉C4位的选择性烷基化和磷酰化。实验结果表明，丙硼烷与喹啉配位可以活化喹啉，使其进行1,4-脱芳构化加成，并通过其空间位阻阻止1,2-脱芳构化加成，从而控制反应的区域选择性。相关成果发表于Organic Letters (DOI: 10.1021/acs.orglett.4c04713)。

在此之前，该课题组在温和的反应条件下，以优异的区域选择性和高产率实现了吡啶C4位C(sp3)-H键的烷基化和酰基化反应 (图1c)。基于此，该课题组研究了Turbo格氏试剂和磷氧化物阴离子对喹啉丙硼烷加合物的亲核加成，生成1,4-脱芳构化中间体，随后用四氯苯醌氧化或用NaBH4还原，实现了喹啉的选择性C4烷基化和磷酰化，得到了C4位官能团化的喹啉或四氢喹啉衍生物 (图1d)。

图1 喹啉C4-H官能团化策略

条件筛选表明，LiCl的存在促进了反应的进行，当使用iPrMgCl取代iPrMgCl•LiCl时，反应收率急剧下降。此外，在不使用四氯苯醌的情况下，以13%的分离收率获得了目标产物3a，同时还生成了4-异丙基-四氢喹啉 (~46%) (表1，条目3)。随后，他们探究了其他类型的硼烷路易斯酸对反应的影响 (表1，条目4-6)。当使用喹啉BF3加合物时，以78%的分离收率得到了未配位的4-异丙基喹啉。此外，还分离得到了少量 (~8%) 的相应2-异丙基喹啉 (表1，条目4)。以喹啉BH3加合物作为底物，也获得了目标产物，但产率非常低 (表1，条目5)。当换用大位阻的路易斯酸，如B(C6F5)3时，以53%的粗产率获得了B(C6F5)3配位的加合物。但是，由于产物不稳定所以没有收到纯谱 (表1，条目6)。当没有硼烷与喹啉进行络合时，没有目标产物生成 (表1，条目7)。

表1 条件筛选

确定好最优条件后，作者对该反应的底物范围进行了拓展（图2）。发现该反应对喹啉的不同位点带有不同类型取代基的底物都能很好的兼容，以中等至优秀的收率得到目标产物 (3a-3n)。当喹啉环上连有两个取代基时，仍然能够顺利进行反应，并以较高的收率得到三取代的喹啉产物 (3o-3p)。但是对于喹啉8位和4位有取代基的底物，反应不能进行。对于异喹啉底物，也不能进行反应。随后，作者又将这一方案应用于药物分子的后期官能团化。一系列B3H7-喹啉-6-羧酸衍生物，都能在标准条件下进行反应，并以中等至优秀的收率得到了目标产物 (3q-3u)。

图2 底物范围

作者还使用其他类型的Turbo格氏试剂进行反应。当使用仲碳亲核试剂时，只形成了C4位的加成产物 (3v−3w)；而当使用伯碳亲核试剂时，则得到了C2-和C4-加成产物的混合物 (3x−3aa)。当使用芳基格氏试剂时，即使在反应中加入过量的Turbo格氏试剂，也没有目标产物生成。对其他类型的亲核试剂也表现出良好的反应性，当使用磷氧化物和tBuOK反应原位形成的磷氧化物阴离子作为亲核试剂时，成功实现了喹啉的选择性C4-磷酰化反应，以中等至优异的产率在喹啉的C4位置引入了磷酰基 (3ab−3ae)。

随后，作者根据所形成的中间体，推测该反应可以通过加入还原剂转化为四氢喹啉 (图3)。在生成中间体后，在反应体系中加入NaBH4，成功以较高的收率获得了4-烷基化四氢喹啉产物。对于喹啉上有取代基 (4a-4n) 或药物分子 (4o-4s)，都能够顺利进行反应，以中等至优秀的收率得到目标产物。

图3 四氢喹啉的底物范围

在反应机理方面，他们通过核磁捕获到了反应中间体2a，并成功地确定了中间体2a的结构，此外，他们还提出了脱去B3H7的方法，在甲醇和水的混合溶剂中，在70°C下回流7小时就能以较高的收率得到脱硼产物。基于这些发现，作者给出了喹啉C4功能化的反应流程图（图4）。

图4 反应工作流程

总结

综上所述，作者成功开发了一种通过Turbo格氏试剂和磷氧化物阴离子对喹啉丙硼烷加合物进行亲核加成，实现喹啉C4位烷基化和磷酰化的区域选择性的方法。该反应表现出极高的C4位选择性和广泛的官能团兼容性。在温和的反应条件下，喹啉丙硼烷加合物形成了稳定的脱芳构化中间体，这些中间体可以通过重新芳构化转化为官能团化的喹啉，或者在一锅反应中还原为相应的四氢喹啉。作者在反应过程中捕获到了1,4-二氢喹啉中间体，并通过1H和11B NMR对其进行表征，这有助于更深入地理解反应机理和过程。

导师简介

陈学年，二级教授，博士生导师，郑州大学学科特聘教授，河南省硼化学与先进材料重点实验室主任。长期从事硼化学，有机化学，无机化学，配位化学和材料化学等领域研究。在硼化学、储氢材料、特种功能材料等领域有一定学术影响。2013年回国后主持两项国家自然科学基金-河南省联合重点基金和三项国家自然科学基金面上项目。在Acc. Chem. Res., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., Chem. Sci.等国际知名学术杂志发表学术论文100余篇，拥有多项美国和中国专利技术。多次应邀在国际、国内会议和著名高校、科研院所做邀请报告。

马艳娜，郑州大学直聘研究员。主要研究方向是碳硼烷的选择性官能团化及小分子硼烷参与的有机反应，开发了多种碳硼烷选择性B(9)官能团化的方法。目前以第一作者或通讯作者在J. Am. Chem. Soc.; Chem. Sci.; Acc. Chem. Res.; Green Chem.等期刊发表SCI论文30余篇。

文献详情：

Trinuclear Borane (B3H7)‑Mediated Selective C4−H Alkylation and Phosphonation of Quinolines and Tetrahydroquinolines

Qiaojing Pan, Sihan Jia, Zi-Heng Fan, Lei Cao, Yan-Na Ma,* and Xuenian Chen*

Org. Lett. 2025

DOI：10.1021/acs.orglett.4c04713

来源：化学加