摘要：结直肠癌在全球肿瘤疾病中的发病率位居第三，死亡人数位列第二。在中国，新确诊的直肠癌病例里，局部进展期直肠癌约占三分之二。目前临床指南建议在根治性手术之前进行新辅助治疗，不过，在接受新辅助放化疗的患者中，约90%未能达到完全缓解。近年来，多项肿瘤治疗研究表明，免
结直肠癌在全球肿瘤疾病中的发病率位居第三，死亡人数位列第二。在中国，新确诊的直肠癌病例里，局部进展期直肠癌约占三分之二。目前临床指南建议在根治性手术之前进行新辅助治疗，不过，在接受新辅助放化疗的患者中，约90%未能达到完全缓解。近年来，多项肿瘤治疗研究表明，免疫检查点PD-1抑制剂治疗可促使肿瘤消退，但结直肠癌患者对PD-1治疗的响应率低于10%。开发新型且响应率高的PD-1治疗方案，将给众多结直肠癌患者带来极大的福祉。
北京友谊医院普外中心张忠涛教授、姚宏伟教授、杨盈赤教授团队聚焦结直肠癌新型免疫疗法研究，对新辅助放化疗与PD-1免疫治疗相结合的全新方案进行临床效果验证，有望成为临床指南的依据，进而在全球推广，造福结直肠癌患者。
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自2020年起，针对中低位进展期直肠癌免疫治疗效果不佳的问题，张忠涛教授团队开展了探索性的I期单中心前瞻性队列研究。11例接受新辅助放化疗联合PD-1治疗患者，其病理缓解率达54.5%，远高于传统长程同步放化疗后的病理缓解率（10%~30%)，同时也高于目前直肠癌新辅助治疗中应用免疫治疗的相关研究。此外，新疗法的安全性得到有效保证，为后续更大样本的高水平研究奠定了基础。 研究结果2022年发表在《中国实用外科》杂志。随后研究团队在充分文献调研的基础上，提出了临床放疗与免疫检查点抑制剂协同作用的研究设想。其团队将该设想发表于British Journal of Surgery后便被编辑遴选为当期的“Editor’s choice”文章。
基于探索性研究中新辅助放化疗联合免疫治疗所展现出的优异临床效果，张忠涛教授团队进一步开展了多中心II期临床研究。在进一步揭示新方案临床效果与安全性的同时，对肠道菌群的动态变化以及局部免疫微环境的改变进行了探索。研究发现，治疗前的粪便中富集可促进结直肠癌进展的拟杆菌，而治疗后的粪便菌群中则富集了双歧杆菌和真杆菌等益生菌，接受这种新疗法治疗后的患者，其肿瘤微环境中的免疫细胞活化存在明显改变。研究结果发表在Med（2024，IF: 12.8）和Signal Transduction and Targeted Therapy（2024，IF：39.3）
在前期充分的论证与积累的基础上，自2022年起，张忠涛教授发起了针对该疗法最大规模的II期、多中心、开放标签、随机对照临床研究。结合团队前期的初步探索结果，设计了代号为Polar star的随机对照临床试验，旨在进一步评估在可切除直肠癌的新辅助放化疗中加入ICI的有效性和安全性。临床试验方案发表于BMJ Open杂志。
研究方案及初步研究结果亦受到ESMO 及ASCO两大国际肿瘤学会议的关注，并以摘要形式发表于两大会议。
2025年初，在国际顶级医学期刊Nature Medicine杂志发表了该研究的研究结果，题为Neoadjuvant chemoradiation with or without PD-1 blockade in locally advanced rectal cancer: a randomized phase 2 trial的研究论文（Nature Medicine，2025，IF: 58.7）。该研究全面评估了早中期直肠癌术前放化疗加用PD1抑制剂的疗效和安全性，这对新型免疫疗法从研究走向临床应用具有重要意义。
本研究共纳入186例局部进展期直肠癌患者，将其随机分组，分别接受放化疗联合同期PD-1阻断（实验组A）、序贯PD-1阻断（实验组B）或单纯放化疗（对照组）作为新辅助治疗，之后再进行根治性手术。具体治疗方案包括放疗总剂量45~50.4Gy，同时口服卡培他滨片，实验组A、B两组均加用PD-1阻断剂（替雷利珠单抗200mg ivgtt）。需注意，实验组A在放疗开始后一周给予第一剂替雷利珠单抗，实验组B在放疗结束两周后给予第一剂替雷利珠单抗。实验组A、B在放疗结束后8-12周行手术治疗，对照组在放疗结束后6-12周行手术治疗。手术标本由病理学家处理与检查，并根据AJCC 4-tier系统对新辅助治疗后的肿瘤消退情况进行分级。
本研究证实，新辅助长疗程放化疗后序贯添加PD-1抑制剂，可显著提高局部进展期直肠癌患者的pCR率。此外，在客观缓解、R0切除、保留括约肌、直肠病变的pCR率、ypT0N0/ypTisN0R0这五项指标上，实验组A与实验组B均较对照组更具优势。在主要病理反应方面，实验组A优于对照组，而实验组B则与对照组无差异。同时，对安全性相关终点的分析表明，在新辅助治疗相关不良事件、手术并发症和疾病进展方面，实验组与对照组之间的发生率差异均无统计学意义，这表明两种新型治疗方案安全性良好。
本研究是目前国际上第一个阐明了长程放疗与PD1抑制剂在可切除直肠癌中协同作用的多中心、随机对照临床研究。该研究前期准备充分、设计实施缜密，旨在为直肠癌患者，尤其是中低位直肠癌患者探索最合适的治疗方案，以达到降低局部复发率，延长患者生存期，保留肛门、保留直肠甚至免于外科手术的目的。因此，除肿瘤学结果外，团队还关注了这种新的术前治疗方案对手术本身的影响。在开展临床研究的同时，团队还在放免联合的基础和转化研究领域进行深入探索。团队庞凯博士在小鼠肿瘤模型中发现，经灭菌剂量γ射线辐照后的自体肿瘤细胞或可作为安全而高效的免疫原参与制备个体化肿瘤疫苗，具有潜在的转化价值。
除了上述研究之外，目前该研究团队正在开展的后续研究项目还有3项（国际临床研究clinicaltrials.gov注册号：NCT06056804、NCT06312982、NCT06304987）。至此，经过5年的集中攻关与探索，张忠涛教授团队的研究结果有助于为直肠癌患者尤其是中低位直肠癌患者选择最为合适的治疗方案，降低治疗的总体费用，提高医疗资源的利用率，指导临床医生为局部晚期直肠癌患者提供个体化的“精准医学”治疗。未来，团队将继续围绕该新型疗法，探讨术前治疗方案对手术本身的影响、新疗法的人群差异以及免疫学机制，揭示新疗法和结直肠癌肿瘤进展的重要机制，为进一步提高联合治疗效果、造福更广范围患者提供有力支持。
本系列研究得到了国家关键技术研发计划（2015BAI13B09）、国家自然科学基金（82202884）、北京市医院管理中心临床医学发展专项经费（ZLRK202302）、首都医科大学结直肠肿瘤临床诊疗与研究中心基金（1192070313）、北京市李桓英医学基金和北京市博士后研究基金（2023-ZZ-038）等的支持。
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通讯作者介绍
张忠涛
张忠涛，主任医师、教授、博士生导师。现任首都医科大学附属北京友谊医院党委常委、副院长，国家消化系统疾病临床医学研究中心副主任、普外中心专家，首都医科大学普通外科学系主任，首都医科大学结直肠肿瘤临床诊疗及研究中心主任，中华医学会外科学分会副主任委员兼结直肠外科学组组长，中国医师协会外科医师分会副会长，中国医学装备协会外科装备分会会长等。主要研究方向为微创结直肠外科、减重代谢手术以及相关并发症，消化系统肿瘤的发病机制及诊疗新技术。承担国家自然科学基金、科技部重大专项等多项课题。担任中华医学会系列期刊《国际外科学杂志》主编，Chinese Medical Journal和《中华外科杂志》副主编。在Journal of Hematology & Oncology，Nature Communications，Cell Reports，Biomaterials，International Journal of Surgery，British Journal of Surgery等国际知名期刊发表多篇成果。获卫生部突出贡献中青年专家、北京市卫生系统高层次卫生技术人才学科带头人等称号。
姚宏伟
姚宏伟，主任医师、教授、博士生导师。现任首都医科大学附属北京友谊医院普外中心教授，胃肠外科主任，首都医科大学结直肠肿瘤临床诊疗及研究中心副主任。中华医学会外科学分会结直肠外科学组委员兼秘书，中国医师协会结直肠肿瘤分会常委兼TaTME专业委员会主任委员。致力于胃肠肿瘤的外科手术学、肿瘤学以及功能学研究。以第一或通讯作者在Signal Transduction and Targeted Therapy， Gastroenterology，Biomaterials,International Journal of Surgery，British Journal of Surgery等国际知名期刊发表多篇原创性研究成果。曾被新疆维吾尔自治区党委和人民政府评为“优秀援疆干部”，荣立个人二等功。
杨盈赤
杨盈赤，主任医师、教授、博士生导师。现任首都医科大学附属北京友谊医院普外中心教授、胃肠外科副主任、医患办主任，美国结直肠外科学会会员、中华医学会外科学分会腹腔镜及内镜外科学组委员、中华医学会杂志社中华结直肠外科学院学术委员会委员、《中华外科杂志》通讯编委、《中华结直肠疾病电子杂志》通讯编委等。主要研究方向为微创胃肠外科的临床与转化研究、消化系统肿瘤的发病机制及诊疗新技术。以第一作者或通讯作者在JAMA Surg等国际知名期刊发表多篇学术论著。主持国家自然科学基金面上项目、首都发展基金面上项目等多项国家级及省部级课题。获北京市卫生系统高层次卫生技术人才学科骨干等称号。
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来源：北京友谊医院