摘要：达格列净是钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）类口服降糖药，除降糖外还可减轻患者体质量、降低血压、减少蛋白尿和降低血尿酸水平，同时可保护心肾功能
*仅供医学专业人士阅读参考
达格列净虽然安全性较高，但随着临床应用日益广泛，其不良反应也越来越受关注。本文将对其不良反应及预防处理进行总结，以期为临床合理用药提供参考。
一、泌尿生殖系感染
达格列净的降糖机理是抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，促使大量葡萄糖随尿液排出，使泌尿生殖道周围的葡萄糖含量升高，为细菌和霉菌生长提供了有利条件，故增加了感染风险。泌尿系感染多表现为尿道炎、膀胱炎，少见肾盂肾炎，多数感染为轻、中度，常规抗感染治疗有效。
其生殖系感染多为念珠菌感染，女性多表现为外阴炎、阴道炎，少数为盆腔炎、生殖器疣；男性多表现为龟头炎、龟头包皮炎等，少数为附睾睾丸炎、生殖器疣。2.5~10mg/d不同剂量达格列净引起泌尿系统和生殖系统感染发生率分别为4.4%～11.4%和6.2%～13.0%，而安慰剂对照组则分别为4.0%～8.0%和0.4%～5.0%（可能与糖尿病患者自身存在的免疫功能下降、糖尿病神经病变所致尿潴留或功能性排尿障碍等有关）[6]。
★ 预防及处理：使用达格列净前，医生应详细询问患者病史，根据其泌尿生殖系统感染风险高低合理选择用，不推荐给半年内反复发生泌尿生殖感染的患者使用。用药期间医生应告之患者注意外阴部卫生，适量饮水，保证每日排尿量不少于1000ml。
应叮嘱患者若出现尿频、尿急、尿痛等尿道刺激症状或会阴瘙痒、分泌物异常等症状时应及时就诊。出现上述症状时应减量，并加强血糖水平监测，同时检查有无感染。明确存在感染时应停药并予以抗感染治疗，感染治愈后可继续服用达格列净[6]。
二、低血糖
达格列净的降糖机制是通过增加葡萄糖排泄，且不依赖于胰岛素敏感性及机体胰岛素的分泌水平，因此不易引起低血糖，包括10mg/d剂量时[7]或与二甲双胍、二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）、噻唑烷二酮类等药物联合使用时[8]。但与胰岛素或磺脲类药物联合使用时，患者低血糖发生风险可能会增加[9]。但也有Meta分析结果显示[10]达格列净联合胰岛素组患者严重低血糖发生率与安慰剂联合胰岛素组比较差异无统计学意义。★ 预防及处理[7-10]：糖尿病患者在使用达格列净前需评估患者的用药情况。若正在服用二甲双胍、DPP-4i、噻唑烷二酮类等药物时，可联用达格列净，并监测患者血糖变化；若正在使用胰岛素或磺脲类降糖药物，需评估患者糖化血红蛋白水平和低血糖风险（若糖化血红蛋白为7%~8%、目前有低血糖事件、高龄或肾功能不全，建议降低胰岛素用量或磺脲类药物剂量以降低低血糖发生风险）。
三、糖尿病酮症酸中毒（DKA）
DKA是达格列净少见的一种严重不良反应，可能与达格列净直接刺激胰高血糖素从胰腺释放有关[11-12]。有研究发现，采用达格列净治疗者的DKA发生率较安慰剂明显提高（0.3% vs. 0.1%），其中新使用SGLT2i治疗患者发生DKA的风险是未使用者的2倍，并高于包括DPP-4i和胰高血糖素样肽-1受体激动剂在内的其他新型降糖药[13]。达格列净导致的DKA为血糖正常型DKA，患者血糖水平不高或正常，临床易被忽视[14-16]。最早在达格列净使用当天即可出现DKA，最晚在用药7d后出现[17]。患者多有胰岛素剂量减少、急性发热性疾病、因疾病或手术导致热量摄入量降低、缺乏胰岛素的胰腺疾病、酗酒等诱发因素，症状和体征与脱水和重度代谢性酸中毒一致，主要表现为恶心、呕吐、腹痛、全身不适和呼吸急促等。
★ 预防及处理[11-17]：1型糖尿病患者更易发生DKA，通常不主张应用达格列净治疗。用药前应评估患者是否存在DKA诱发因素。用药过程中尤其是联用α-糖苷酶抑制剂、二甲双胍或胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）等易引起胃肠道反应药物的患者，应加强用药监测，若出现恶心、呕吐等症状时应及时检测血酮，必要时查动脉血气指标，警惕血糖正常型DKA发生。
对于糖尿病病程较长的患者，需及时评估胰岛功能，检测血酮水平。对于联合使用胰岛素的糖尿病患者，在治疗期间避免胰岛素减量过快或突然停药。若患者需要手术或进行剧烈体力活动，前1d需停用达格列净，用其他合适降糖药物代替。达格列净用药期间应避免过量饮酒及极低碳水化合物饮食。用药后明确引起DKA时应立即停药，并给予补液、小剂量胰岛素静脉滴注及补钾、纠正酸中毒等治疗。
四、血容量降低和体位性低血压
达格列净的渗透性利尿作用可引起血管内容量减少7.3%[18]和体位性低血压，后者可能与达格列净抑制糖尿病患者交感神经活性有关[19]。肾功能不全、年龄>60岁、正在使用袢利尿剂、收缩压偏低、合并使用降压药物这些均是达格列净诱发血容量降低的风险因素。其血容量降低可表现为低血压、体位性头晕、直立性低血压等，发生率较低。★ 预防及处理[18-19]：在使用达格列净前应对患者的血容量、自主神经功能、基线血压及联合用药情况进行评估。若患者存在血容量低的情况，应纠正后再用药；若患者自主神经功能差、基线血压偏低，用药过程中更应严密监测血压变化；若患者合并用药多，尤其是同时应用降压药和利尿剂，则宜调整降压药物或利尿剂的用量，同时监测患者血压变化，以便及时采取防治措施。
五、肾损伤
SGLT2i作用于肾脏并从肾脏排泄，当肾功能正常时通过多种机制保护肾脏；当肾功能减退时SGLT2i则可导致血容量下降，并导致肾损伤。达格列净引起急性肾损伤的可能机制是葡萄糖渗透性利尿导致血容量减少、肾小球压力过度降低、肾髓质缺氧损伤[20-21]。★ 预防及处理：应用达格列净治疗前，需评估患者的肾功能。若估算肾小球滤过率（eGFR）≥60ml/（min·1.73m2）则可常规剂量服用达格列净；若eGFR界于45~60ml/（min·1.73m2）之间，则可考虑剂量减半，并于用药1~2个月后再次评估肾功能；若eGFR （min·1.73m2），不推荐起始使用达格列净。也有学者建议eGFR低于45ml/（min·1.73m2）时不建议使用达格列净[21]。透析患者禁止使用达格列净。
达格列净用药过程中，患者若进食量下降（如急性病或禁食）或体液丧失（如胃肠道疾病或暴露在高温处），应考虑暂停达格列净，并监测肾功能。如发生急性肾损伤则立即中止达格列净治疗并给予处理。如患者肾功能逐渐下降并趋向中度肾功能不全，需每年监测2~4次肾功能[22]。对于eGFR（min·1.73m2）的老年糖尿病患者，若已经使用达格列净，需按药品说明书减量[23]。
达格列净用药期间应尽量避免联用易引起肾损伤或影响肾脏血流动力学的药物，如非甾体类抗炎药物、大剂量利尿剂；若联合用药，需定期监测患者肾功能。一旦发生肾损伤应积极救治，根据患者实际情况决定是否继续使用，如反复出现急性肾损伤，则建议避免再次使用达格列净。
参考文献：
[1] Wiviott SD，Raz I，Bonaca MP，et al.Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes[J].N Engl J Med，2019，380（4）：347-357. DOI:10. 1056 / NEJMoa1812389.[2] Zelniker TA，Wiviott SD，Raz I，et al.SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes:a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials[J].Lancet，2019，393（10166）：31-39.
DOI:10.1016 / S0140-6736（18）32590-X.
[3] 中国研究型医院学会高血压专业委员会，国家肾脏病临床医学研究中心（南方医院）.心血管疾病合并慢性肾脏病早期筛查及规范管理专家共识（2024版）[J].中华心血管病杂志（网络版），2024，7（1）：1-13.
[4] 心血管代谢联盟.高血压合并糖尿病患者心血管-肾脏-代谢综合管理专家共识（2024）[J].中华心血管病杂志（网络版），2025，8（1）：1-12.
[5] 中华医学会全科医学分会，《中国糖尿病肾脏病基层管理指南》编写专家组.中国糖尿病肾脏病基层管理指南[J]中华全科医师杂志，2023，22（2）：146-157.
[6]历远.钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂与泌尿生殖系统感染[J].药物不良反应杂志，2019，21（5）：372-376.DOI:10.3760/cma.j.issn.1008-5734.2019.05.011
[7] 陈添玉，陈琪莹，闫晓娜，等.大剂量达格列净应用于2型糖尿病有效性与安全性的Meta 分析[J].药物流行病学杂志，2020，29（11）：741-747. DOI:10. 19960 / j. cnki. issn1005-0698. 2020.11. 003.
[8] 徐爱花，黄建胜.达格列净片治疗2型糖尿病血糖控制不佳患者的疗效与低血糖风险观察[J].中华全科医学，2020，18（9）：1500-1503，1526.
[9] Strojek K，Yoon KH，Hruba V，et al.Dapagliflozin added to glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus sustains glycemic control and weight loss over 48 weeks:a randomized， doubleblind，parallel-group，placebo-controlled trial[J].Diabetes Ther，2014，5（1）：267-283. DOI:10. 1007 / s13300-014-0072-0.
[10] 李蒙，杨晨，蓝高爽，等.达格列净联合胰岛素治疗2型糖尿病有效性及安全性的Meta 分析[J].天津药学，2019，31 （6）：34-38，52.
[11] Diaz-Ramos A，Eilbert W，Marquez D.Euglycemic diabetic ketoacidosis associated with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor use：a case report and review of the literature[J].Int J Emerg Med，2019，12（1）：27. DOI:10. 1186 / s12245-019-0240-0.
[12] Scheen AJ.An update on the safety of SGLT2 inhibitors[J].Expert Opin Drug Saf，2019，18 （4）：295-311. DOI:10. 1080 / 14740338.2019. 1602116.
[13] Ueda P，Svanström H，Melbye M，et al.Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors and risk of serious adverse events:nationwide register based cohort study[J].BMJ，2018，363：k4365. DOI:10. 1136 /bmj. k4365.
[14] Taylor SI，Blau JE，Rother KI.SGLT2 inhibitors may predispose to ketoacidosis[J].J Clin Endocrinol Metab，2015，100 （ 8 ）：2849-2852. DOI:10. 1210 / jc. 2015-1884.
[15] 焦丽婷，邹芳.达格列净致非高血糖性糖尿病酮症酸中毒1例报告[J].南昌大学学报（医学版）》，2023，63（5）：92-95.
[16] 邱惠琼，何小玉.达格列净致非高血糖性糖尿病酮症酸中毒1例报告及诊疗体会[J].内科急危重症杂志，2021，27（1）：74-76，85.
[17] 谈仪炯，丁晓颖，申婷婷，等. 21例达格列净致糖尿病酮症不良反应分析[J].中南药学，2020，18（12）：2084-2088.
[18] Lambers Heerspink HJ，De Zeeuw D，Wie L，et al. Dapagliflozin a glucose-regulating drug with diuretic properties in subjects with type 2 diabetes[J].Diabetes Obes Metab，2013，15（9）：853-862. DOI:10. 1111 / dom. 12127.
[19] Herat LY，Magno AL，Rudnicka C，et al.SGLT2 inhibitor-induced sympathoinhibition: a novel mechanism for cardiorenal protection[J].JACC Basic Transl Sci，2020，5（2）：169-179. DOI:10. 1016 /j. jacbts. 2019. 11. 007.
[20] Hahn K，Ejaz AA，Kanbay M，et al.Acute kidney injury from SGLT2 inhibitors: potential mechanisms[J].Nat Rev Nephrol，2016，12（12）：711-712. DOI:10. 1038 / nrneph.2016.159.
[21] 卢姗，李立.达格列净致急性肾损伤1例[J].中南药学，2022，20（3）：712-714.
[22] 纪立农，郭立新，郭晓蕙，等.钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂临床合理应用中国专家建议[J].中国糖尿病杂志，2016，24（10）：865-870. DOI:10. 3969 / j. issn. 1006-6187. 2016.10. 01.
[23] 中国老年型糖尿病防治临床指南编写组，中国老年医学学会老年内分泌代谢分会，中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢分会，等.中国老年2型糖尿病防治临床指南（2022 年版）[J].中华内科杂志，2022，61 （1）：12-50.DOI:10.3760/cma. j.cn112138-20211027-00751.
医学界内分泌领域交流群正式开放！
加入我们吧！
*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
来源：医学界内分泌频道
