NRR文章分享：武汉大学人民医院张振涛团队综述病理性α-突触核蛋白从外周向中枢传播的机制

摘要：α-突触核蛋白是一种主要存在于神经元突触前膜的蛋白。在帕金森病患者脑内，α-突触核蛋白发生异常折叠和聚集，形成“路易小体”[1]。α-突触核蛋白的聚集体能够在神经元和胶质细胞之间扩散，导致多巴胺能神经元丢失[2]。向老龄小鼠外周器官注射α-突触核蛋白纤维可引起

武汉大学人民医院张振涛团队

撰文：杨韵颖，张振涛

α-突触核蛋白是一种主要存在于神经元突触前膜的蛋白。在帕金森病患者脑内，α-突触核蛋白发生异常折叠和聚集，形成“路易小体”[1]。α-突触核蛋白的聚集体能够在神经元和胶质细胞之间扩散，导致多巴胺能神经元丢失[2]。向老龄小鼠外周器官注射α-突触核蛋白纤维可引起典型的病理性α-突触核蛋白，且能够由外周沿自主神经向中枢传播[3]。临床上，帕金森病患者的外周症状（如便秘）可先于脑部症状出现[4]。近年来的研究表明，帕金森病患者外周器官、体液和自主神经中存在病理性α-突触核蛋白。病理性α-突触核蛋白可能在外周器官中产生，进而从外周向中枢传播。

最近，来自中国武汉大学人民医院张振涛团队在《中国神经再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“α-Synuclein pathology from the body to the brain: so many seeds so close to the central soil”的综述文章，该文聚焦周围器官中α-突触核蛋白聚集和和传播的机制，从传播源-传播途径-促传播因素的视角，综述了外周器官中病理性α-突触核蛋白的存在证据、产生机制和促进其聚集的微环境，总结了自主神经通路和体液通路两种外周α-突触核蛋白病理向脑内播散的途径，强调了α-突触核蛋白病变系统观，为理解α-突触核蛋白相关疾病发病机制提供了新思路。

帕金森病患者的病理性α-突触核蛋白病既存在于中枢，也可在于周围器官[5-7]。在疾病的早期，肠道炎症会导致肠道微生物群失调。肠道环境的改变、肠道菌群和菌群分泌物可直接促进病理性α-突触核蛋白的产生[8]。剖检皮肤活检显示，帕金森病患者皮肤内存在具有种植播散能力的病理性α-突触核蛋白[9]。此外，皮肤细胞、嗅黏膜中还存在病理性α-突触核蛋白[10]。这些结果揭示了周围器官可能是帕金森病α-突触核蛋白的重要来源。

Braak等[11]首先提出α-突触核蛋白病变可能起源于外周，然后从迷走神经的背侧运动核进入大脑。Kim等[3]将α-突触核蛋白原纤维注射到由迷走神经密集支配的十二指肠和幽门肌层，后在脑内检测到病理性α-突触核蛋白。切断迷走神经几乎完全阻断了病理性α-突触核蛋白从胃肠道到大脑的传播，提示病理性α-突触核蛋白依赖自主神经通路在脑和外周器官之间的传播。因此，α-突触核蛋白病是一种系统性疾病。然而，自主神经通路并非导致病理性α-突触核蛋白传播的唯一途径。脑脊液、唾液、淋巴和血液中也有病理性α-突触核蛋白存在[12]。与自主神经通路相比，体液循环具有更强的流动性，可能介导病理性α-突触核蛋白的传播。血液中α-突触核蛋白大多在红细胞中表达。帕金森病患者红细胞中病理性α-突触核蛋白水平上升、与血红蛋白、血浆蛋白和脂蛋白结合能力增强。

血脑屏障是阻止外周病理性α-突触核蛋白进入大脑的主要屏障，主要由微血管内皮细胞、星形胶质细胞和周细胞组成。外周病理性α-突触核蛋白很可能通过与这些细胞上的受体相互作用而从外周转运到中枢。根据这些受体与病理性α-突触核蛋白结合的紧密程度，这些受体可分为3类：通过直接结合介导病理性α-突触核蛋白传播的转运蛋白，促进病理性α-突触核蛋白的囊泡运输的受体，以及通过影响血脑屏障通透性从而影响病理性α-突触核蛋白传播的受体（表1）。然而，尽管这些受体能够结合病理性α-突触核蛋白，但他们在病理性α-突触核蛋白传播中的作用尚有争议。

表1 与α-突触核蛋白及其原纤维相互作用的血脑屏障相关性受体

表源：Yang and Zhang, Neural Regen Res, 2024

帕金森病患者大脑中病理性α-突触核蛋白存在的主要形式有寡聚体、原纤维和纤维[13]。病理性α-突触核蛋白发生了磷酸化、泛素化、乙酰化、硝化和棕榈酰化等修饰。这些修饰通过影响α-突触核蛋白原纤维的性质因而影响它们的播散和种植能力（表2）。例如某些修饰后的α-突触核蛋白能够抵抗蛋白酶的消化，因而不易被宿主细胞降解。

表2 影响α-突触核蛋白原纤维性质的转录后修饰

α-突触核蛋白的聚集和传播需要特定的微环境。因此，作者提出了一个由病理性α-突触核蛋白、外周免疫系统、红细胞内环境、自主神经系统、细胞因子、离子浓度、pH、温度、血流动力学、血脑屏障等组成的原纤维化微环境（图1）。这一环境促进病理性α-突触核蛋白的局部富集，使其从细胞内液的液相中分离出来，形成原纤维和高聚物。具体来说，离子稳态的破坏、血脑屏障受体功能的紊乱、pH的降低、磷酸酶的过度激活能够促进病理性α-突触核蛋白的形成和传播。

图1 原纤维化微环境模式图和病理性α-突触核蛋白从外周器官到脑的传播模式（图源：Yang and Zhang, Neural Regen Res, 2024）

一旦病理性α-突触核蛋白在红细胞中富集，它即可激活和招募外周免疫细胞，包括产生α-突触核蛋白抗体的B淋巴细胞和呈递抗原（病理性α-突触核蛋白）的T淋巴细胞。因而在帕金森病患者外周血中常可检测出α-突触核蛋白自身抗体[14]。尽管这些自身抗体可能有助于清除外周血中的病理性α-突触核蛋白，且免疫细胞内亦有活化的自噬和溶酶体蛋白帮助降解病理性α-突触核蛋白，病理性α-突触核蛋白与其抗体结合的反应也会激活补体系统。这种外周免疫和炎症系统的级联激活可以反过来直接促进病理性α-突触核蛋白的传播。与此同时，活化的T淋巴细胞亦能穿过血脑屏障渗透到大脑中，引起神经炎症、加剧中枢病理性α-突触核蛋白。免疫系统对病理性α-突触核蛋白的反作用力为帕金森病抗体疗法的失败提供了极好的解释，也表明了以免疫为中心的原纤维化微环境有助于外周病理性α-突触核蛋白的形成和传播。

深入研究中枢和外周α-突触核蛋白的交互作用能够让我们从系统的角度了解帕金森病的发病机制。针对外周α-突触核蛋白的干预方式包括：抑制外周α-突触核蛋白的聚集、清除外周α-突触核蛋白、抑制外周α-突触核蛋白向中枢的传播等。