摘要：X射线诱导光动力疗法（X-PDT）利用穿透性X射线产生单线态氧（1O2）治疗深部肿瘤。然而，传统的X-PDT依靠重金属无机闪烁体和有机光敏剂来产生1O2，存在毒性和能量转换效率差等问题。

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X射线诱导光动力疗法（X-PDT）利用穿透性X射线产生单线态氧（1O2）治疗深部肿瘤。然而，传统的X-PDT依靠重金属无机闪烁体和有机光敏剂来产生1O2，存在毒性和能量转换效率差等问题。

2025年 1月10日，海军医科大学杨田、沈锋和上海大学陈雨、向慧静共同通讯在Advanced Materials 在线发表题为“Hydrogen-Bonded Organic Framework Nanoscintillators for X-Ray-Induced Photodynamic Therapy in Hepatocellular Carcinoma”的研究论文。该研究制备了基于氢键有机框架（HOF）的高度生物相容性有机磷光纳米闪烁体BPT-HOF@PEG，以增强X-PDT的肝细胞癌（HCC）治疗效果。

BPT-HOF@PEG同时作为闪烁体和光敏剂，有效吸收和传递X射线能量以产生丰富的1O2。体外和体内研究表明， 在X射线照射下，BPT-HOF@PEG可有效产生大量1O2。此外，X射线暴露直接造成DNA损伤，这些机制的协同作用导致明显的细胞死亡和肿瘤生长抑制，体内肿瘤抑制率高达90.4%。RNA测序分析显示，X-PDT诱导Hepa1-6细胞凋亡，同时抑制细胞增殖，最终导致肿瘤细胞死亡。因此，该研究强调了基于磷光HOF纳米闪烁体的X-PDT在HCC治疗中的潜力，为不可切除的肿瘤患者提供了一种毒性可以忽略不计的高效替代方案。

立体定向放疗（SRT）是临床常用的抗癌治疗策略，近年来受到了广泛关注。癌组织缺氧特性导致的辐射抗性损害了RT的治疗效果并诱发了SRT的不良反应。光动力疗法（PDT）是一种具有时空选择性且侵入性较小的抗癌治疗方式，在抗癌治疗中潜力巨大。光照射诱导光敏剂产生细胞毒性活性氧，尤其是单线态氧（1O2），从而导致恶性细胞凋亡或坏死，已经研究了多种用于癌症PDT治疗的可见光激活光敏剂。然而，可见光有限的组织穿透能力削弱了PDT治疗深部肿瘤的效果。受到X射线优异组织穿透性能的启发，X射线诱导光动力疗法（X-PDT）是使用X射线作为激发源解决上述问题的替代策略。传统的X-PDT利用闪烁体将X射线转换为可见光，然后通过能量转移（ET）激活周围的光敏剂。这种复杂的两步ET会导致X射线辐射的能量损失，从而降低X-PDT的功效。为提高能源利用效率，Zn2SiO4:Mn和Hb@Hf-Ce6等含重金属的闪烁体已被用于改进已有的ET策略。因此，结合闪烁和ET工艺为提高X-PDT效率提供了一种有效的替代方案。

X射线不仅可以穿透深部肿瘤组织，还可以诱导肿瘤细胞中的DNA破坏， X-PDT已被用于治疗深部肿瘤。X-PDT的关键过程是涉及使用三重态光敏剂，通过三重态-三重态湮灭（TTA）将三联态氧（3O2）转化为1O2。此外，光敏剂中长寿命三重态激子增强了向3O2的有效能量转移。鉴于纯有机发光中的长寿命三线态激子，磷光材料在增加其X射线吸收方面起着至关重要的作用。调制原子序数Z大的卤原子，如溴（Br）和碘（I），由于衰减系数与原子序数的四次方（μ/Z4）成正相关，可以增强X射线的吸收。同时，重卤素、氮（N）和氧（O）原子有利于系统间交叉（ISC）填充的三重态激子。TTA在X射线照射下产生丰富的1O2，并伴有线粒体损伤和细胞膜氧化。因此，可以通过开发高效有机磷光闪烁体来实现有效的X-PDT效应。

图1 BPT-HOF@PEG的制备及其作用机制示意图（摘自Advanced Materials ）

通过引入重原子和芳香羰基的协同作用来促进ISC，建立抑制非辐射转变的刚性环境，实现了无金属有机材料的超长磷光。研究表明，层内π-π相互作用有利于稳定三重态激子以产生磷光。与其他发光多孔有机材料（如金属有机框架和共价有机框架）相比，由有机结构单元通过弱氢键构建的磷光氢键有机框架（HOFs），具备制备条件温和、生物相容性强和毒性低等优点，生物应用潜力巨大。因此，迫切需要构建具有磷光特性的HOFs以提高X-PDT的治疗效果。

该研究开发了独特的BPT-HOF单晶纳米颗粒（BPT-HOF@PEG），作为有机磷光纳米催化剂用于X-PDT治疗HCC。利用苯-1,3,5-三基三（（3,6-二溴-9H-咔唑-9-基）甲烷酮）（BPT）以及生物相容性聚合物1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基（聚乙二醇）-2000]（DSPE-PEG2000）作为结构构件，通过BPT-HOF的自组装得到BPT-HOF@PEG。低剂量X射线照射下，利用空间SRT的精确定位能力和BPT-HOF@PEG的高效ET特性，在Hepa1-6细胞内有效生成大量1O2，对Hepa1-6细胞的细胞膜和线粒体造大损伤。此外，SRT直接对这些细胞造成DNA损伤。在荷瘤小鼠模型上进行的体内评估证实了X-PDT的高效抗肿瘤功效。此外，机制研究表明，BPT-HOF@PEG和X射线照射的组合通过调节凋亡、NF-κB、MAPK和TNF等关键信号通路，显著抑制了HCC。因此，该研究不仅扩大了SRT在HCC治疗中的应用，而且提出了一种克服传统X-PDT局限性的创新策略。

参考消息：

来源：临床肝胆病杂志