摘要：嗅觉，这一引领我们感知周遭世界的神秘感官，其编码机制复杂得令人叹为观止。科学家们正全力以赴，力图揭开这些潜藏于气味背后的谜团。在实验室中，一种独特的气味悄然弥漫——那是一种持久不散的气息，仿佛将德州的夏日风情，尤其是西瓜的甜美，尤其是红瓤与白皮交界处的微妙韵味
嗅觉，这一引领我们感知周遭世界的神秘感官，其编码机制复杂得令人叹为观止。科学家们正全力以赴，力图揭开这些潜藏于气味背后的谜团。在实验室中，一种独特的气味悄然弥漫——那是一种持久不散的气息，仿佛将德州的夏日风情，尤其是西瓜的甜美，尤其是红瓤与白皮交界处的微妙韵味，凝固在了一张浸染的纸张之上，长达一周之久。
对于研究员Alex Wiltschko而言，这股气息不仅是科学研究的对象，更是他心中对德州夏天的深情回忆。作为Osmo公司的创始人，Wiltschko和他的团队创造了一个名为533的化合物，这是他们探索并数字化气味世界的征途中的一块重要里程碑。他们的目标是构建一个能够检测、预测乃至创造气味的系统，然而，这项任务充满了前所未有的挑战，正如533分子所展现的那样——“仅凭其结构，你绝对无法想象它会散发出如此独特的气息。”
这正是理解嗅觉的难题所在：分子的化学结构往往无法为我们揭示其气味的奥秘。有时，两种结构极为相似的化学物质，闻起来却可能天差地别；而另一些看似截然不同的化学物质，却可能散发出完全相同的气味。更令人困惑的是，大多数气味——如咖啡的浓郁、卡门贝尔奶酪的醇厚、熟透番茄的鲜美——都是由数十乃至上百种芳香分子交织而成的复杂混合物，这使得我们更加难以捉摸化学物质如何编织出独特的嗅觉体验。
另一个亟待解决的难题是确定气味之间的关系。在视觉领域，我们有光谱这个色彩盘来描绘红、绿、蓝及其所有渐变色；在听觉领域，我们有频率和音量来衡量声音的高低与强弱。然而，在嗅觉领域，我们却缺乏这样一套明确的参数体系。被命名为“霜冻”的气味与“桑拿”的气味之间，究竟存在着怎样的联系与差异？莫奈尔化学感官中心的神经科学家Joel Mainland指出，预测气味无疑是一项真正的挑战。
为了应对庞大的气味分子库，动物演化出了极为复杂的解码系统。与所有感觉信息一样，气味信息也是由受体处理的——只不过在嗅觉领域，受体的规模更为庞大。人类眼睛拥有两种类型的受体细胞来感知光线，而鼻子则配备了多达400种嗅觉受体细胞。然而，这些受体的信号如何相互结合以触发特定的嗅觉感知，至今仍是一个未解之谜。此外，受体蛋白本身也极具挑战性，因此它们的外观和功能在很大程度上仍然停留在猜测阶段。
然而，随着结构生物学、数据分析以及人工智能（AI）的飞速发展，这一领域正迎来前所未有的变革。许多科学家满怀希望地认为，破解嗅觉密码将为他们揭示动物如何利用这一重要感官寻找食物、选择配偶，以及嗅觉如何深刻影响我们的记忆、情感、压力反应和食欲等。
与此同时，另一些科学家则致力于将气味数字化，以推动新技术的诞生。他们梦想着开发出基于气味诊断疾病的设备、更安全有效的驱虫剂，以及为价值高达300亿美元的香精香料市场提供价格更为亲民或效果更为卓越的芳香分子。目前，至少有20家初创公司正在积极探索电子鼻技术的开发与应用，以期在健康和公共安全领域发挥重要作用。
哈佛医学院的神经科学家Sandeep Robert Datta表示，这一切都在推动着嗅觉生物学研究的蓬勃发展，“嗅觉正迎来一个前所未有的高光时刻。”
01
嗅觉探索器：解锁气味的科技之旅
即便对于嗅觉领域的专家而言，气味分子的物理特性也往往难以揭示其真实的气味特征。尽管研究人员已经开发出一些计算模型，试图将分子的结构与气味联系起来，但这些早期模型大多基于有限的数据集，且仅在气味强度一致的情况下才能进行有效预测。2020年，一个研究团队取得了突破性进展，他们创建了一个能够预测现实世界中混合气味相似性的模型，并成功识别出玫瑰和紫罗兰香气分子之间的相似度高于它们与印度菜常用香辛料阿魏的相似度[1]。
尽管先前利用机器学习技术进行的尝试取得了一定成果，但整体表现仍不尽如人意。在一项旨在优选气味预测模型的比赛中，22个团队的算法仅成功预测了19个气味描述中的8个[2]。
去年，Wiltschko的团队（当时隶属于谷歌的人工智能研究部门）与莫内尔研究中心的研究人员，包括Mainland在内，携手合作，利用人工智能技术绘制了一张详尽的气味地图[3]。
他们的程序通过输入数千个分子结构描述及其对应的气味标签（如“牛肉味”、“花香”等）来训练模型。为了评估AI系统的准确性，研究人员还组织了一场人类嗅觉测试。他们邀请了15名参与者，使用55个标签（如“烟熏味”、“热带风味”和“蜡质味”）对数百种气味进行描述。
由于气味感受极具主观性，这项任务对人类而言同样充满挑战。“没有一种普遍适用的标准。”Mainland解释道。此外，大多数气味描述也缺乏足够的细节。例如，对于同一种气味，参与者可能会选择“刺鼻、甜美、烘烤、黄油味”等词汇进行描述，而一位经验丰富的调香师在描述同样气味时，却用“滑雪小屋，没有火的壁炉”来形容。“这凸显了人类描述气味的局限性。”Mainland说，“我们的词汇库仍有待完善。”尽管如此，人类参与者在提供一致气味描述方面仍具有无可替代的优势，因为不同小组对不同气味的平均排名往往相对稳定。
在预测化合物气味方面，仅凭分子的结构信息，AI算法的表现就超过了人类小组的平均评估水平（参见“相同又不同”），并且优于单个个体的嗅觉评估。尽管生成的气味地图异常复杂，拥有超过250个维度，但它仍能够根据类型对气味进行分类，如肉味、酒精味或木质味。Mainland表示，算法的全面性和细致入微的处理方式是其出色表现的关键。人类可能会忽略某些气味特征，如将某种气味仅评为果味而忘记其甜味。而模型则既全面又耐心，每次都会穷尽所有可能的气味特征。
目前，Mainland和Osmo团队正共同应对一个挑战：确定模型是否能够根据成分预测化合物混合物的气味。另一个目标是让模型设计出新气味，例如创造出模仿特定气味的化学物质，或更安全、更可持续、可生物降解的化学物质。
然而，AI可能无法独自完成这项任务。英国雷丁大学的风味化学家Jane Parker指出，她曾协助气味绘制团队进行化合物的质量控制。“模型可以为你提供一些可能有效的想法，”她说。但要实现真正的创新，仍然需要人类化学家和调香师的专业知识和创造力，以及他们经过高度训练的鼻子。
02
解码气味的奥秘：探索嗅觉的神秘编码
.无论是对嗅觉领域的专家还是业余爱好者而言，我们依赖的生物嗅觉设备——鼻子，其内部构造却是惊人的一致。鼻子内藏有数百万个嗅觉神经元，这些神经元各自独特，通常仅表达一种类型的嗅觉受体（OR）。这一发现要归功于20世纪90年代初的一项突破性成果，它揭示了编码这些受体的基因家族，并因此使Linda Buck和Richard Axel在2004年荣获诺贝尔奖[4]。
每一种嗅觉受体类型都可能对一种或多种气味分子产生响应，而每个气味分子也可能被多个受体所识别。人类拥有大约400种气味受体，能够响应一万亿种不同的化学物质。加州大学旧金山分校的生物化学家Aashish Manglik指出，这是一个极为复杂、精细且灵活的嗅觉系统，它的存在是适应自然界化学物质多样性的必然结果。“产生气味的化学物质种类极其繁多。”要解开嗅觉的密码，关键一步在于了解这些受体的结构以及它们如何识别化学物质。然而，这些受体一直难以捉摸，研究起来困难重重。“它们是极其棘手的膜蛋白。”Manglik感叹道。许多受体在实验室培养的细胞中极不稳定，难以产生足够的蛋白质以供深入研究。
科学家已经成功解析了两种昆虫嗅觉受体的结构[5,6]。尽管这些受体类型与哺乳动物体内的受体截然不同，但纽约洛克菲勒大学研究昆虫嗅觉的生物学家Leslie Vosshall认为，它们协同工作的嗅觉“逻辑”可能具有相似性。
去年，科学家们在解析小鼠嗅觉系统受体结构方面取得了新的进展，成功揭示了两种受体的结构[7,8]。这两种受体能够感知一系列具有明显不悦气味的化学物质，如鱼腥味、麝香味或腐臭味，其中许多是动物体臭的关键成分。
由于气味受体在实验室条件下难以培养，获取这些结构需要一些“独门绝技”。Manglik参与的一个研究团队去年成功发布了人类气味受体与气味分子结合的首个蛋白质结构[9]。在尝试了几乎所有可获得的嗅觉受体后，Manglik及其同事发现了一种在鼻子以外的部位（如肠道和前列腺）高度表达的受体。因此，这种受体可以在常用的细胞系中更容易地表达。这种受体被称为OR51E2，它对丙酸这种具有刺鼻奶酪味的化学物质有反应。借助冷冻电子显微镜，研究团队观察了丙酸如何与受体上的一个小口袋结合，以及这种结合如何改变受体的形状并传递信息。Fred Hutchinson癌症研究中心的嗅觉神经科学家Buck表示，看到这一结构“真是令人振奋不已”。
然而，由于嗅觉受体能够检测到的气味分子种类繁多，因此“仅通过一个嗅觉受体的结构，我们无法得知太多信息”，北卡罗来纳州达勒姆市杜克大学的嗅觉生物学家Hiro Matsunami指出，他曾与Manglik合作研究OR51E2。
为了更深入地理解嗅觉受体，Matsunami及其同事除了尝试培养更多的嗅觉受体外，还试图通过重编程嗅觉受体来探究其特性。他们利用OR51E2和二十多个类似受体的部分，制造了一些合成受体。他们将这些现有嗅觉受体的氨基酸序列进行比对，并选择每个位置上高频出现的氨基酸，构建了一个平均或者说“共识”结构。然后，他们在细胞中表达了这一结构。当他们将这一合成结构与真实的OR51E2进行比较时，发现它的外观和行为都与OR51E2相似[10]。
接下来，他们尝试基于一种尚未公布结构的嗅觉受体OR1A1构建另一种平均受体。OR1A1能够识别包括果味、花香和薄荷味在内的一系列广泛的气味分子。他们利用计算模型来探索该受体如何与两种都带有薄荷味的化合物结合；这两种化合物与受体的结合部位不同。
研究团队认为，不同的气味分子可能以不同的方式与单一的嗅觉受体结合。这将有助于解释气味编码的复杂性，也可能揭示为何两种截然不同的化学物质会有相似的气味，或者为何化学结构相似的化合物气味却大相径庭。例如，香芹酮有两种变体，它们是彼此的镜像；一种带有薄荷味，另一种则带有芫荽籽或莳萝的味道。“肯定有一种受体能够解释这种现象，”Matsunami说道。
一些研究人员正在利用机器学习来加速寻找结构及其优先结合的化学伙伴。目前科学家识别的气味分子仅与约20%的人类嗅觉受体结合。蛋白质预测算法AlphaFold已经为哺乳动物的气味受体提出了数千种可能的结构[11]。而机器学习和建模则帮助Matsunami及其同事筛选了数百万种化合物，以观察哪些化合物可能与两种候选的气味受体结构结合[12]。他们发现的一种分子带有橙花的香味；另一种则带有浓烈的蜂蜜味。
Manglik表示，他们的终极梦想是收集有关数百种嗅觉受体及其如何与数百万种气味分子的化学性质相匹配的数据。
03
嗅觉主宰：探索气味的奥秘
一旦气味信息被嗅觉受体捕捉并处理，这些信息便如同涓涓细流，汇聚至鼻梁后方的嗅球区域，进而深入至更为复杂的嗅皮层。尽管嗅觉回路在信息传递至皮层前的阶段，特别是在果蝇、小鼠等模式生物中，已为人们所熟知，但嗅皮层却依然笼罩在神秘的面纱之下。“探索其内部机制，犹如解开一个错综复杂的谜题。”Buck感慨道。
众多科研人员怀揣着揭开受体信息在大脑中组织方式及感知规则的好奇与渴望。纽约大学医学院的神经科学家Dima Rinberg指出，一旦这些奥秘得以破解，或许仅凭重现气味在大脑中激发的模式，无需实际呈现气味剂，便能令动物感知到某种特定的气味。
Datta则强调，嗅觉系统与其他关键脑回路，如控制运动或导航的回路之间的相互作用，构成了另一个庞大的未知领域。多个实验室，包括Datta所在的实验室，都对动物如何主动探寻并响应气味表现出浓厚的兴趣。它们致力于揭示动物是如何根据气味的指引，靠近或远离目标。
科学家在昆虫大脑中捕捉气味与行为之间联系的尝试已取得了一定程度的成功。以果蝇为例，科学家得以在一个完整的系统中，从化学结构、受体到大脑进行全面而深入的研究。“在昆虫身上，我们可以实现全方位、多层次的探索。”Ruta如是说。
昆虫的嗅觉与人类健康息息相关。蚊子凭借敏锐的嗅觉锁定人类为目标，而众多昆虫则追逐着人类赖以生存的农作物。去年11月，Osmo公司宣布获得比尔及梅琳达·盖茨基金会高达350万美元的资助，旨在发掘并研制能够有效驱赶、吸引或消灭携带疾病的昆虫的化合物。
与此同时，气味检测领域也蕴藏着巨大的商业潜力。在诸多任务和应用场景中，“电子鼻”已崭露头角。部分电子鼻被专门设计用于检测食物中的异味或废水中的气味。它们受到密切关注，并被用作结核病、糖尿病及多种癌症等疾病的诊断工具。
然而，天然的嗅觉探测器依然占据着无可比拟的优势。即便我们尚未完全理解大脑如何处理气味信息，科学家仍可以利用生物鼻子来改进化学传感器，以满足安全、安保或医疗保健等领域的需求。嗅探犬便是一个典型的例子，它们被广泛用于检测爆炸物或毒品中的化学物质。但训练这些动物的成本高昂，且其检测能力也存在局限性。
Rinberg的团队致力于将动物嗅觉与数字气味检测相结合，开创性地在小鼠身上开发了一种鼻-计算机接口[13]。他们利用电极记录小鼠嗅到不同化合物时嗅球的信号，并从神经活动中解码出气味的性质。随后，他们利用这些模式在自然条件下识别这些气味。由Rinberg联合创立的初创公司Canaery正致力于开发这一设备，它保留了动物嗅觉的精确度，却无需研究人员训练动物进行反应。“生物鼻子作为化学检测器，其地位依然无可撼动。”Rinberg断言，“其整体机制之精妙，难以超越。”
尽管生物嗅觉能力出类拔萃，但许多科学家仍怀揣着梦想，期待有一天数字气味传感器能够与其他感官的传感器相媲美。“智能手机已经能够实现图像和音频识别。”Ruta指出，“但在嗅觉领域，这样的技术尚未问世。”
而且，尽管研究人员对生物鼻子的工作原理已有一定程度的了解，但他们仍面临着诸多悬而未决的难题。对于Buck而言，某些看似简单的问题，其答案却可能难以触及。她坦言：“要是能够了解自己如何感知特定的气味分子就好了。”例如，大脑是如何在鼻子之外营造出玫瑰花的感觉，又如何将其与鱼腥味截然不同地区分开来。“大脑内部究竟是如何运作的？无人知晓。”她感慨道，“我们尚未拥有足够先进的技术来揭开这些谜团。”
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来源：华远系统