Nature Genetics丨人类原发性癌症的三维基因组图谱

摘要：在每个人体细胞中， 2 m 的 DNA 广泛折叠在 ~10 µm 的细胞核内。真核基因组在三维空间中按层次组织，以便通过远端顺式调控元件进行转录调控。染色体细分为多兆碱基（ Mb ） A 和 B 区室，它们以同型方式相互作用，分别富含常染色质和异染色质。

撰文丨菠萝西瓜

在每个人体细胞中， 2 m 的 DNA 广泛折叠在 ~10 µm 的细胞核内。真核基因组在三维空间中按层次组织，以便通过远端顺式调控元件进行转录调控。染色体细分为多兆碱基（ Mb ） A 和 B 区室，它们以同型方式相互作用，分别富含常染色质和异染色质。兆碱基大小的拓扑关联域（TAD）促进 TAD 内的 DNA 相互作用，但通常排除 TAD 之间的相互作用。增强子 - 启动子环将远端增强子与位于 10 到 100 千碱基之外的靶基因连接起来，从而实现细胞类型特异性基因表达。基因表达、 DNA 甲基化和染色质可及性的改变在人类原发性癌症中广泛存在。然而，由于调控元件冗余、细胞类型特异性活性以及顺式调控元件与其靶基因之间的较大基因组距离，将顺式调控元件与靶基因功能性地连接起来仍然具有挑战性。虽然先前的研究已经证明了染色体拓扑结构改变对癌症中增强子重新布线的潜在影响，但仍然缺乏对癌症基因组三维结构的系统性了解。

癌症基因组的特点是频繁发生结构变异（ SV ），这些变异有可能改变 3D 基因组组织，从而与其他遥远的调控元件相互作用。除了简单的 SV （包括重复、缺失、倒位和易位）之外，癌症中持续的基因组不稳定性还可通过染色体碎裂、断裂桥融合事件和染色体外 DNA （ ecDNA ）形成导致复杂的结构。 ecDNA 是 ~100 kb 到 5 Mb 大小的环状 DNA 分子，可实现大量致癌基因表达并导致患者预后不良。 SV 可导致基因拷贝数（ CN ）和 DNA 元素连接的改变，但其对基因调控的功能性影响尚不清楚。染色体构象已成为组装和表征 SV 的有力工具。绘制 3D 癌症基因组图谱可以阐明 SV 的结构并确定其对基因调控的功能性影响。

近日，来自美国斯坦福大学医学院的 Howard Y. Chang 教授和 William J. Greenleaf 教授联合在 Nature Genetics 杂志上发表文章 Three-dimensional genome landscape of primary human cancers 。本项研究通过 HiChIP （一种蛋白质指导的染色体构象方法）绘制了原发性人类癌症的增强子连接组，以同时评估通过组蛋白 H3 赖氨酸 27 乙酰化（ H3K27ac ）测量的增强子活性以及与靶位点的相互作用，这两个特征可以联合预测基因表达。同时利用和整合来自癌症基因组图谱（ TCGA ）的多维数据，包括扩展的深度全基因组测序（ WGS ）和具有 3D 基因组架构的单细胞染色质可及性图谱，以阐明染色体拓扑结构在癌症基因调控中的作用。

基因组构象是远端增强子转录调控的基础，而癌症中的基因组重排可以改变关键的调控相互作用。本研究着力分析了来自癌症基因组图谱（ The Cancer Genome Atlas ）的 69 个肿瘤样本（涵盖 15 种原发性人类癌症类型）的三维基因组结构和增强子连接组。经研究团队探究发现，在人类癌症中，超过 100 个致癌基因的增强子使用模式主要有三种：静态增强子、选择性增益增强子和动态增强子重连。整合分析揭示了肿瘤微环境中非癌细胞中与免疫逃逸相关基因的增强子图谱。进一步探究发现，深度全基因组测序和增强子连接组图谱能够准确检测和验证癌症基因组中多种结构变异，并揭示了非编码点突变、基因组倒位、易位和局部扩增对增强子重连的不同影响。此外，染色体外 DNA （ ecDNA ）在几种局部扩增机制中促进了更广泛的增强子重连。这些结果为理解癌症病因和治疗中基因组拓扑结构的系统性方法提供了参考。

由此，本研究对15种主要人类癌症类型的三维基因组结构和增强子图谱进行了初步概述。该数据集在多个尺度上定义了染色体拓扑结构，并扩展了癌症基因调控的词汇和语法。将三维基因组构象与DNA突变、CN、单细胞染色质可及性和RNA表达进行叠加，揭示了基因调控的改变如何影响癌症。

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