摘要：在这个“卷王”时代，从我们呱呱坠地的那一刻起，就在和身边的人展开较量，不论是成长过程中的升学大战，还是成年后的职场厮杀，竞争简直成了生活常态，让人鸭梨山大……

在这个“卷王”时代，从我们呱呱坠地的那一刻起，就在和身边的人展开较量，不论是成长过程中的升学大战，还是成年后的职场厮杀，竞争简直成了生活常态，让人鸭梨山大……

然而，当我们将视线从宏观的社会竞争转向微观的生物世界，你会发现一个更加惊悚的现象—其实，你体内的小小细胞为了争夺生存的机会和更长的寿命，也早早就开始进行着一场无声的“内卷”，同周围的小伙伴开始了一场生死较量！

近期，日本大阪大学研究团队发表在Nature子刊上的一项研究[1]，揭示了细胞竞争的真相，以及竞争标记物—长寿因子Foxo3在其中发挥的关键作用：为了清除不合群细胞，维持组织稳态，延缓衰老，竞争激烈一点怎么了？

先说什么是细胞竞争[2]，这其实是细胞之间的一种互动方式，它们通过这种方式来淘汰那些不适合继续生存的细胞，以此确保身体组织健康、功能不受影响。（小时候人与人竞争顶多挨一顿家长的“关爱”，细胞竞争要是失利那可就直接“永久下线”了~）

说回第二个问题，怎样竞争？实际上，生物界对细胞竞争的理解还存在一定困难，因为它作为一种不断变化的动态过程，不同的蛋白会触发不同的机制，因此涉及通路复杂。不过，科学家们也在茫茫蛋白海中寻找到了一丝线索—音速索尼克（bushi）。

说是音速索尼克，其实是一个每个细胞中都存在的，叫Sonic hedgehog（以下简称Shh蛋白）的蛋白，它负责形成组织，决定细胞命运。但在监测了斑马鱼胚胎细胞中的Shh信号活动后，科学家们发现，有些“叛逆”细胞，出现了异常的Shh信号活性，过高或过低。

图注：Shh蛋白能感知细胞的合群程度

这些细胞看上去只是“不合群”，但积累在生物体内就会造成发育受阻、脊髓和肌肉功能障碍、促进衰老等问题。那怎么办？

科学家们观察到：还得靠细胞竞争！当Shh信号正常的正常细胞和Shh信号不正常的不合群细胞接触在一起，不合群细胞就可能突然启动凋亡程序，仿佛被正常细胞打败了一样。

图注：不合群细胞会出现细胞凋亡现象，且高Shh信号活性的细胞增多时，凋亡效率反而降低

难道是面对正常细胞“甘拜下风”了？要了解这一凋亡过程到底是怎么发生的，就得知道另一个伙伴—神经钙黏蛋白（N-cadherin，Cdh2）。

作为一种粘附分子，Cdh2能在正常细胞和不合群细胞之间形成桥接，传递信号。之前的研究就有发现，Cdh2的失衡才是导致具有异常生物信号活性的不合适细胞凋亡的关键[3]。

研究者们人为改变了细胞Shh信号活性后，Cdh2的水平也发生了显著变化，说明Cdh2的表达水平似乎才是在正常细胞和不合群细胞间传递消息的关键，通过Cdh2，两种细胞发现到对方的存在，并且积极展开“竞争”手段，直至不合群细胞自愿认输。

图注：Cdh2：你高我就低，你低我就高~

所以，让邻近细胞察觉到Shh活性异常的细胞还不够，真正让这些异常细胞出局的，还是Cdh2触发的一系列下游“竞争手段”：Smad-ROS通路。

图注：Cdh2、Smad-ROS通路是连接细胞信号异常与细胞凋亡的重要桥梁

科学家们在Cdh2水平偏低的细胞里过度表达Cdh2，发现能成功激活它们的Smad信号通路，继而推动下游的活性氧（ROS）生成，给细胞造成损伤，最终激活细胞凋亡的“终极杀手”——caspase-3（细胞凋亡通路之一），不合群的细胞也就走上了被清除的不归路~

图注：Cdh2在细胞竞争和凋亡中的作用

通过“激烈”的竞争，不合群细胞成功被KO，组织器官的健康完整也得到了维护，但在这个皆大欢喜的过程中，研究者们还意外发现了一个长寿因子参与其中——原来Foxo3（斑马鱼中为Foxo3b）也这么有好胜心吗？（bushi）

作为“技能满点”的转录因子大家族，Foxo家族广泛参与细胞的多种生理过程，涉足细胞周期调控、细胞凋亡、代谢、自噬以及应对氧化应激等众多生理过程，在抗衰老过程中起着关键作用[4]。

但今天要说的是家族中的Foxo3因子在细胞竞争中的另一个重要身份——公共分子标记物！

科学家们观察到，在Shh信号异常的细胞中，Foxo3b的表达量显著增加，而敲除Foxo3b会阻止不合群细胞的凋亡消除，Foxo3b似乎在这个细胞竞争的过程中还挺重要？

图注：Foxo3b显著影响细胞竞争过程

研究者们的深入研究发现，Smad和Foxo3之间其实存在着协同作用，它们的共同激活能进一步促进foxo3基因的表达，并形成一个正反馈循环。

当达到一定的数量，Foxo3就会放弃拯救细胞的可能性，转为激活下游凋亡诱导因子（如puma、apaf1等）登场，确保不合群细胞的有效清除。

图注：Smad和Foxo3的协同作用

在对那些在细胞竞争中败下阵来的细胞（通常是指那些在细胞群中处于弱势地位的细胞）进行实验研究时，作者发现了一大群典型的“失败”细胞类型：

这些败北的细胞中Foxo3b的表达普遍上调，而且不仅在斑马鱼中，小鼠的失败细胞里Foxo3b也是一样的情况。说明Foxo3b作为细胞竞争中的败者标记，应用范围还相当广泛，积极掺和细胞竞争还场场不落地掺和，Foxo3很自然就拥有了一个新身份：细胞竞争标记物。

一会儿一个Shh，一会儿又是Foxo3，有点懵的小伙伴也别急，派派给你划个重点，说白了，就是不合群的细胞会表现出Shh活性的一场，而与其邻近正常细胞，则会通过Cdh2识别，触发该细胞Smad轴，激活细胞凋亡系统，清除异常细胞，这是明线。

当然，文里还藏了一条“暗线”：Foxo3——各种细胞竞争中受损细胞的通用标记。大家都知道，Foxo3作为大名鼎鼎的长寿因子中的一员，向来都被宣扬要多不要少，但本文剥离了Foxo3作为“长寿促进者”的片面光环，通过研究将其功能从不同角度丰富了起来。

一方面，升高的Foxo3表明你的身体中出现了不合群的细胞，而另一方面，Foxo3的的存在也是诱导这些不合群细胞自动凋亡的关键……

不愧是拥有调节细胞凋亡能力的长寿因子，在Foxo3的大力支持下，不工作还能产生害处的不合群细胞被消除，正常细胞赢得了“竞争”的生理，组织的年轻健康状态也得到了维护，机体的健康长寿自然也有了保障。

图注：缺乏Foxo3b的细胞组织发育出现障碍

所以，面对你身体中无时无刻上演的“细胞竞争”，我们也得放平常心来看待，正如本研究所示，竞争被阻碍，衰老现象和那些跟着年龄来的J病都可能找上门。

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来源：时光派科学抗衰