摘要：缺血性脑卒中（IS）是最常见的脑血管疾病，由脑血管狭窄或闭塞引起的急性缺血缺氧和脑组织坏死所致，具有发病率高、死亡率高、致残率高的特点[1]。脑卒中后认知障碍是许多IS患者的主要继发性损伤之一，但该疾病的早期诊断和干预仍然存在困难。α-突触核蛋白（α-syn）

撰写：李雨凝

缺血性脑卒中（IS）是最常见的脑血管疾病，由脑血管狭窄或闭塞引起的急性缺血缺氧和脑组织坏死所致，具有发病率高、死亡率高、致残率高的特点[1]。脑卒中后认知障碍是许多IS患者的主要继发性损伤之一，但该疾病的早期诊断和干预仍然存在困难。α-突触核蛋白（α-syn）是一种与神经退行性病变和认知障碍密切相关的蛋白质[2]。病理状态下，α-syn常在丝氨酸 129 处发生磷酸化（p-α-syn）并产生异常聚集，从而造成神经元损伤[3, 4]。已有研究发现，在 IS 动物模型中，α-syn和p-α-syn 水平均明显升高[5], 同时，已有研究发现脑卒中患者红细胞中α-syn水平明显升高。然而，病理性α-syn是否在缺血性脑卒中后认知障碍中的发生中发挥作用尚不清楚。同时，血清作为更便于检测的生物样本，血清中p-α-syn 水平的变化及其与脑卒中后认知障碍的关系尚不明确。

首都医科大学脑重大疾病研究院刘佳团队在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）于2025年第8期发表的研究发现，IS模型小鼠脑梗死区周围和慢性缺氧小鼠脑中，α-syn均发生磷酸化和病理性聚集。这表明缺氧是导致IS脑中α-syn病变的内在原因。同时，该研究发现临床IS患者血清中p-α-syn水平明显低于对照人群，且与认知水平呈正相关。因此，血清中的p-α-syn 具有成为卒中后认知功能障碍的生物标志物的潜在可能性。

实验首先通过经典的远端大脑中动脉闭塞（dMCAO）手术建立 IS 小鼠模型，激光散斑结果显示血流显著减少证实造模成功（图1A，B），并对其大脑进行切片及免疫荧光染色，发现在梗死区周围神经元标志物MAP2显著减少的同时p-α-syn发生聚集（图1C-E）。这些结果表明，IS模型小鼠脑梗死区发生神经损伤并伴随p-α-syn的病理改变。

图1 IS模型小鼠造模成功，且梗死区周围神经损伤伴随α-syn病理性聚集

缺血性卒中是由于脑血管狭窄或闭塞导致的缺血缺氧性疾病，因此研究人员建立了慢性缺氧小鼠模型，转棒和新物体识别两项行为学检测表明慢性缺氧小鼠在缺氧14天时发生神经损伤（图2A，B），同时对其大脑切片进行免疫荧光染色，结果表明慢性缺氧会造成小鼠脑中神经损伤并伴随α-syn的磷酸化及聚集，而且神经元数量与脑中p-α-syn水平呈负相关（图2C，D）。综上所述，缺氧是导致IS小鼠脑中α-syn发生病理性改变的关键因素。

图2 慢性缺氧小鼠产生认知功能损伤，且脑中α-syn发生磷酸化及病理性聚集

同时，该研究还纳入了临床患者的血清样本，对临床血清样本使用ELISA方法检测血清中p-α-syn水平的变化发现IS患者血清中p-α-syn水平显著低于对照组（图3A）。这提示p-α-syn可能具有成为脑卒中继发性脑损伤生物标志物的潜力。为了确定血清p-α-syn水平的变化是否预示着卒中后认知障碍的发生，研究者进一步分析了IS患者血清p-α-syn水平与认知相关临床表现之间的相关性。收集IS患者的MMSE评分进行分析，通常MMSE 评分低于 27 分被认为发生了认知障碍。该研究的结果为IS患者血清中p-α-syn水平与其认知功能呈正相关（图3B）。用于区分对照组和卒中后认知障碍时，血清 p-α-syn 水平的 AUC 值为 0.7660 [95% CI：0.6798-0.8523]，这表明血清 p-α-syn 具有成为卒中后认知障碍的生物标志物的潜力。

图3 IS患者血清中p-α-syn的水平明显低于对照人群，且与认知功能呈正相关

此外，此次研究也对血清p-α-syn的水平与其他生化指标间的相关性进行了分析，比较了多种生化指标，包括高密度脂蛋白、低密度质蛋白，总胆固醇和肌酐等，利用热图的形式显示每个指标之间的皮尔逊相关性，结果显示血清中p-α-syn的水平与高密度脂蛋白（HDL）呈正相关（图4）。同时，将IS患者分为HDL正常组（IS-HDL（C））和HDL水平较低组（IS-HDL（L））组，对其血清中p-α-syn水平进行比较，结果显示高密度质蛋白异常的IS患者血清中p-α-syn水平更低（图5）。接下来，研究者统计了不同高密度脂蛋白水平的IS患者卒中后认知障碍的发生率，结果显示， IS-HDL（L）组认知障碍的发生率更高（图5）。以上研究结果表明，高密度脂蛋白异常可能是导致IS患者血清p-α-syn水平下降并影响卒中后认知障碍发生率的一个因素。

图4 IS患者血清中p-α-syn的水平与HDL呈正相关

图5 高密度脂蛋白异常的IS患者血清中p-α-syn的水平更低，认知障碍发生率更高

最后，研究者在IS模型小鼠上进行验证。IS模型小鼠在造模后14天时血清中p-α-syn水平相较于假手术组虽没有显著降低，但具有较明显的下降趋势（图6）。

图6 IS模型小鼠在造模后14天血清中p-α-syn的水平具有下降趋势

总之，血清中p-α-syn的水平具有作为卒中后认知障碍的生物标志物的潜力，这为将来早期识别和干预该疾病提供了可能性，也为开发针对性的治疗方法提供了基础。同时，本研究的结果提示α-syn在发生神经损伤的脑中聚集，同时在血清中却显著降低。针对这一相反的现象，研究人员提出了一个假设：前期研究显示α-syn 可沿着动脉血管管壁被运出大脑[6]，因此猜想在生理情况下，作为一种“自我保护”机制，脑中有毒的、病理形式的p-α-syn会被排出；然而在缺血性卒中发生后，这种“自我保护”机制就失效了，p-α-syn无法排出进而沉积在大脑梗死区周围。当然，这一猜想仍需更多基础实验加以证实。此外，虽然该研究发现IS患者血清中p-α-syn的水平与HDL呈正相关，但仍需进一步证实。理想情况下，可利用高脂饮食合并IS造模的模型小鼠，对其进行相关指标的检测，以明确血清中p-α-syn的水平与HDL水平的关系。

图文摘要：

在正常情况下，人体会主动将“有毒的” p-α-syn 从大脑排出到血中。然而，当缺血性卒中发生时，p-α-syn在梗死区周围沉积，无法排出，最终导致血液中其含量下降。

参考文献

[1] Datta A, Sarmah D, Mounica L, et al. Cell death pathways in ischemic stroke and targeted pharmacotherapy. Transl Stroke Res. 2020;11:1185-1202

[2] Sorrentino ZA, Giasson BI, Chakrabarty P. α-Synuclein and astrocytes: tracing the pathways from homeostasis to neurodegeneration in Lewy body disease. Acta Neuropathol. 2019;138:1-21.

[3] Fujiwara H, Hasegawa M, Dohmae N, et al. alpha-Synuclein is phosphorylated in synucleinopathy lesions. Nat Cell Biol. 2002;4:160-164

[4] Luk KC, Kehm V, Carroll J, et al. Pathological α-synuclein transmission initiates Parkinson-like neurodegeneration in nontransgenic mice. Science. 2012;338:949-953.

[5] Kim T, Mehta SL, Kaimal B, et al. Poststroke induction of α-synuclein mediates ischemic brain damage. J Neurosci. 2016;36:7055-7065.

[6] Nimmo J, Johnston DA, Dodart JC, et al. Peri-arterial pathways for clearance of alpha-Synuclein and tau from the brain: Implications for the pathogenesis of dementias and for immunotherapy. Alzheimers Dement (Amst). 2020;12:e12070.

文章来源：Wang Y, Li Y, Gu Y, Ma W, Guan Y, Guo M, Shao Q, Ji X, Liu J (2025) Decreased levels of phosphorylated synuclein in plasma are correlated with poststroke cognitive impairment. Neural Regen Res 20(9):2598-2610.

来源：中国神经再生研究杂志