摘要：克罗恩病 (CD) 是一种慢性免疫介导的胃肠道疾病。高达50%的患者会出现瘘管，这是CD最难治疗的临床表现之一。瘘管可累及整个消化道，其中肛周瘘管最为常见。瘘管型CD独特的免疫失调机制使其治疗极具挑战性。JAK通路相关基因与肛周瘘管形成及脓肿发生密切相关，JA

克罗恩病 (CD) 是一种慢性免疫介导的胃肠道疾病。高达50%的患者会出现瘘管，这是CD最难治疗的临床表现之一。瘘管可累及整个消化道，其中肛周瘘管最为常见。瘘管型CD独特的免疫失调机制使其治疗极具挑战性。JAK通路相关基因与肛周瘘管形成及脓肿发生密切相关，JAK1抑制剂菲格替尼的Ⅱ期概念验证研究显示其对瘘管型CD患者具有临床获益。本分析评估了乌帕替尼对诱导研究基线期合并瘘管的中重度活动性CD患者的疗效与安全性，包括引流性瘘管的引流停止、外瘘口闭合、临床缓解及内镜应答等指标。

方法

本项事后分析数据来自3项多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验：汇总的U-EXCEL (NCT03345849) 和U-EXCEED (NCT03345836) 诱导试验，以及U-ENDURE (NCT03345823) 维持试验。在U-EXCEL和U-EXCEED中，患者按2:1比例随机接受乌帕替尼45 mg或安慰剂每日一次治疗12周。对乌帕替尼诱导治疗产生临床应答的患者，在U-ENDURE中再次按1:1:1比例随机分配至安慰剂、乌帕替尼15 mg或30 mg每日一次组，持续治疗52周。瘘管相关终点包括：肛周外瘘口闭合、引流性肛周瘘管停止引流、任意部位外瘘口闭合、任意引流性瘘管停止引流。其他终点涵盖：临床缓解 (CD活动指数[CDAI]50%；基线SES-CD=4分者需下降≥2分)、直肠愈合 (基线或第0周直肠溃疡面SES-CD亚分≥1分的患者，该亚分降至0分)、SES-CD总分及直肠亚分、SF、APS、高敏C反应蛋白 (hs-CRP)、粪便钙卫蛋白 (FCP)、炎症性肠病问卷 (IBDQ) 总分较基线的变化。同时评估以下内容：新发瘘管、瘘管复发、试验期间非计划性瘘管相关手术。

结果

1. 有效性

这项针对1021例中重度CD患者的临床研究显示，基线存在瘘管的143例 (14%) 患者具有更高的疾病活动度，其中约60%为非引流性瘘管，近40%为引流性肛周瘘管。研究结果表明，乌帕替尼在诱导治疗12周时即显示出显著疗效，45mg组患者的肛周瘘管引流停止率 (44.7%) 和外瘘口闭合率 (22.1%) 均显著高于安慰剂组 (5.6%和4.8%)，且这一疗效优势在维持治疗52周期间得以持续，15mg和30mg剂量组均保持较好的治疗效果，而安慰剂组在维持期结束时无一例实现瘘管闭合或引流停止。该研究证实了乌帕替尼对CD瘘管病变具有快速起效和持续改善的显著疗效，为难治性瘘管型CD患者提供了新的治疗选择。

该研究显示，乌帕替尼在其他多个疗效指标上显著优于安慰剂。在诱导期第12周，45mg组在CDAI临床缓解率、SF/APS临床缓解率和内镜应答率均显著更高 (P

图1 在诱导试验第12周和维持试验第52周时，肛周引流性瘘管的引流停止、肛周外瘘口闭合以及任意部位瘘管外口闭合的情况

图源：参考文献 [1]

2. 安全性

安全性分析显示，乌帕替尼组不良事件 (AE) 发生率略高于安慰剂组 (诱导期72.9% vs 66.0%)，但严重AE发生率相似。维持期乌帕替尼组总体AE发生率 (15mg组401.4/100患者年，30mg组256.5/100患者年) 显著低于安慰剂组 (628.3/100患者年)。特别关注AE发生率较低 (诱导期

结论

这项针对3项Ⅲ期临床试验的事后分析评估了乌帕替尼治疗肛周瘘管型CD的疗效与安全性。研究显示，在1021例患者中，14%基线存在瘘管，其中约40%为活动性引流瘘管。乌帕替尼45mg诱导治疗12周时，引流性肛周瘘管的引流停止率和外瘘口闭合率均显著优于安慰剂组，且这一优势在维持治疗52周期间持续存在。安全性方面，乌帕替尼组不良事件发生率与安慰剂相当，但15mg组肛周脓肿发生率较高。特别值得注意的是，在既往抗TNF治疗失败的难治性患者中，乌帕替尼仍显示出显著疗效。该研究证实，乌帕替尼为难治性瘘管型CD患者提供了新的有效治疗选择，其快速起效和持续改善的特点为这类临床难题带来了突破，但部分安全性数据仍需进一步验证。

致谢

中南大学湘雅三医院 钱雨昕

中南大学湘雅三医院 王思丹

中南大学湘雅三医院 陈杰

中南大学湘雅三医院 王晓艳

对本篇文章解读做出的贡献

参考文献

1. Colombel JF, Lacerda AP, Irving PM, et al. Efficacy and Safety of Upadacitinib for Perianal Fistulizing Crohn's Disease: A Post Hoc Analysis of 3 Phase 3 Trials. Clin Gastroenterol Hepatol. 2025;23(6):1019-1029. doi:10.1016/j.cgh.2024.08.032

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来源：医脉通消化科一点号